Całkowita synteza chininy

Całkowita synteza chininy na , naturalnie występującego leku przeciwmalarycznego , została opracowana przestrzeni 150 lat. Rozwój syntetycznej chininy jest uważany za kamień milowy w chemii organicznej , chociaż nigdy nie był produkowany przemysłowo jako substytut naturalnie występującej chininy. Temu tematowi towarzyszyły również pewne kontrowersje: Gilbert Stork opublikował pierwszą stereoselektywną całkowitą syntezę chininy w 2001 r., W międzyczasie rzucając wątpliwości co do wcześniejszego twierdzenia Roberta Burnsa Woodwarda i William Doering w 1944 roku, twierdząc, że ostatnie kroki wymagane do przekształcenia ich ostatniego syntetycznego związku pośredniego, chinotoksyny, w chininę nie zadziałałyby, gdyby Woodward i Doering spróbowali przeprowadzić eksperyment. Artykuł redakcyjny z 2001 roku opublikowany w Chemical & Engineering News opowiadał się po stronie Bociana, ale kontrowersje ostatecznie położyły kres raz na zawsze, gdy Williams i współpracownicy z powodzeniem powtórzyli proponowaną przez Woodwarda konwersję chinotoksyny na chininę w 2007 roku.

Struktura chemiczna

Aromatycznym składnikiem cząsteczki chininy jest chinolina z podstawnikiem metoksylowym . Składnik aminowy ma szkielet chinuklidynowy , a mostek metylenowy pomiędzy dwoma składnikami ma grupę hydroksylową . Podstawnik w pozycji 3 oznacza grupę winylową . Cząsteczka jest optycznie czynna z pięcioma centrami stereogenicznymi (N1 i C4 stanowią pojedynczą jednostkę asymetryczną), co potencjalnie utrudnia syntezę, ponieważ jest jednym z 16 stereoizomery .

Oś czasu całkowitej syntezy chininy

• 1817 : Pierwsza izolacja chininy z drzewa chinowego przez Pierre'a Josepha Pelletiera i Josepha Caventou.
• 1853 : Louis Pasteur otrzymuje chinotoksynę (lub chinicynę w starszej literaturze) przez katalizowaną kwasem izomeryzację chininy.

• 1856 : Sir William Henry Perkin podejmuje próbę syntezy chininy poprzez utlenianie N - allilotoluidyny , opierając się na błędnym założeniu, że dwa równoważniki tego związku o wzorze chemicznym C ₁₀ H ₁₃ N plus trzy równoważniki tlenu dają jeden równoważnik C ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ (wzór chemiczny chininy) i jeden równoważnik wody. Jego utlenianie z innymi toluidynami stawia go na ścieżce do odkrycia fioletu . Komercyjne znaczenie fioletu ostatecznie doprowadziło do narodzin przemysłu chemicznego.

• 1907 : poprawna łączność atomowa ustanowiona przez Paula Rabe'a.
• 1918 : Paul Rabe i Karl Kindler syntetyzują chininę z chinotoksyny, odwracając chemię Pasteura. Brak szczegółów eksperymentalnych w tej publikacji stał się głównym problemem kontrowersji Stork – Woodward prawie sto lat później.

Pierwszym krokiem w tej sekwencji jest dodanie podbromianu sodu do chinotoksyny do N -bromo związku pośredniego, prawdopodobnie o strukturze 2. Drugim etapem jest utlenianie organiczne etanolanem sodu w etanolu . Ze względu na warunki zasadowe początkowy produkt chininonu ulega wzajemnej konwersji z chinidynonem poprzez wspólny enolowy związek pośredni i obserwuje się mutarotację . W trzecim etapie grupę ketonową redukuje się glinem można zidentyfikować proszek i etanolan sodu w etanolu i chininie. Chinotoksyna jest pierwszą cząsteczką przekaźnikową w twierdzeniu Woodward/Doering.

• 1939 : Rabe i Kindler ponownie badają próbkę pozostałą po eksperymentach z 1918 roku i identyfikują i izolują chininę (ponownie) razem z diastereoizomerami chinidyną , epi-chininą i epi-chinidyną .
• 1940 : Robert Burns Woodward zostaje konsultantem Polaroid Corporation na prośbę Edwina H. Landa . Chinina jest przedmiotem zainteresowania Polaroida ze względu na jej polaryzujące światło .
• 1943 : Prelog i Proštenik przekształcają allil piperydynę zwaną homomerochinenem i chinotoksyną. Homomerochinen (druga cząsteczka przekaźnikowa w twierdzeniu Woodwarda/Doeringa) jest uzyskiwany w kilku etapach z biocząsteczki cynchoniny ( spokrewnionej z chinidyną, ale bez grupy metoksy ):

Kluczowym etapem tworzenia chinotoksyny jest kondensacja Claisena :

• 1944 : Robert Burns Woodward i WE Doering donoszą o syntezie chininy, wychodząc z 7- hydroksyizochinoliny . Chociaż tytuł ich jednostronicowej publikacji brzmi: Całkowita synteza chininy, co dziwne, nie jest to synteza chininy, ale synteza prekursora homomerochinenu (racemicznego), a następnie z podstawami dostarczonymi już przez Preloga rok wcześniej do chinotoksyny (enancjomeryczna po chiralnym rozdzieleniu ) to jest opisane.

Woodward i Doering argumentują, że Rabe już w 1918 roku udowodnił, że ten związek ostatecznie da chininę, ale nie powtarzają pracy Rabe'a. W tym projekcie 27-letni adiunkt Woodward jest teoretykiem, a doktor habilitowany Doering (lat 26) pracuje na stanowisku. Według Williama Bob był w stanie zagotować wodę, ale jajko byłoby wyzwaniem. Ponieważ wiele naturalnych zasobów chininy zostało zablokowanych w opanowanych przez wroga Holenderskich Indiach Wschodnich , syntetyczna chinina była obiecującą alternatywą w walce z malarią na polu bitwy, a obaj mężczyźni natychmiast stali się bohaterami wojennymi, trafiając na pierwsze strony gazet w New York Times , Newsweek i Życie .

• 1944 : ówczesny 22-letni Gilbert Stork pisze do Woodwarda z pytaniem, czy powtórzył pracę Rabe'a.
• 1945 : Woodward i Doering publikują swój drugi obszerny artykuł o chininie. Jeden z dwóch recenzentów odrzuca rękopis (za dużo materiału historycznego, za dużo szczegółów eksperymentalnych i kiepski styl literacki z włączeniem słów takich jak adumbrated i apposite ), ale mimo to zostaje opublikowany bez zmian.
• 1974 : Kondo i Mori syntetyzują racemiczny gammalakton winylowy , będący kluczowym materiałem wyjściowym w syntezie chininy Stork'a w 2001 roku.

Materiałami wyjściowymi są trans-2-buteno-1,4-diol i , kluczowym etapem przegrupowanie

• Claisena a ortooctan etylu

jest

z ( S ) -metylobenzyloaminą wspomaganą przez trietyloglin do diastereoizomerycznej pary amidów , które można rozdzielić metodą chromatografii kolumnowej . S _ -enancjomer jest przekształcany z powrotem w S -lakton w dwóch etapach przez hydrolizę wodorotlenkiem potasu i glikolem etylenowym , a następnie azeotropowe zamknięcie pierścienia.

• 2001 : Gilbert Stork publikuje swoją stereoselektywną syntezę chininy. Kwestionuje zasadność twierdzenia Woodwarda / Doeringa: „podstawa ich określenia twierdzenia Rabe jako„ ustalonego ”jest niejasna”. M. Jacobs, piszący w The Chemical & Engineering News , jest równie krytyczny.

• 2007 : Badacz Jeffrey I. Seeman w 30-stronicowej recenzji stwierdza, że ​​​​całkowita synteza chininy Woodwarda – Doeringa – Rabe – Kindlera jest ważnym osiągnięciem. Zauważa, że ​​Paul Rabe był niezwykle doświadczonym alkaloidów , że miał wiele okazji do porównania swojego produktu reakcji chininy z autentycznymi próbkami i że opisana chemia z 1918 roku została powtórzona przez Rabe'a, chociaż nie z samą chinotoksyną, ale nadal z blisko spokrewnionymi pochodnymi.
• 2008 : Smith i Williams ponownie odwiedzają i potwierdzają drogę d -chinotoksyny do chininy Rabe'a .

• 2018 : Nuno Maulide i jego zespół zgłaszają całkowitą syntezę chininy poprzez aktywację C – H , w tym analogi o ulepszonej aktywności przeciwmalarycznej

Całkowita synteza chininy bociana

Synteza chininy Bociana rozpoczyna się od chiralnego ( S )-4-winylobutyrolaktonu 1 . Związek otrzymuje się przez chiralny rozdział iw rzeczywistości w kolejnych etapach wszystkie centra stereogeniczne są umieszczane na miejscu przez chiralną indukcję : sekwencja nie zawiera etapów asymetrycznych .

Synteza chininy bociana		Wprowadzenie C8 i azotu

Pierścień laktonu jest otwierany dietyloaminą do amidu 2 i jego grupa hydroksylowa jest chroniona jako eter tert -butylodimetylosililowy (TBS) w 3 . Atomy C5 i C6 są dodawane jako tert -butylodifenylosililem (TBDPS) w nukleofilowym podstawieniu kwaśnego C4 diizopropyloamidkiem litu (LDA) w temperaturze od -78 ° C do 4 z prawidłową stereochemią. Usunięcie sililowej grupy zabezpieczającej kwasem p -toluenosulfonowym do alkoholu 4b i zamknięcie pierścienia przez destylację azeotropową przywraca związek do laktonu 5 (bezpośrednie alkilowanie 1 spotkało się z nieujawnionymi problemami).

Lakton jest następnie redukowany do laktolu 5b za pomocą wodorku diizobutyloglinu , a jego uwolniony aldehyd reaguje w reakcji Wittiga z metoksymetylenotrifenylofosfiną (dostarczając atom C8) z wytworzeniem eteru enolowego 6 . Grupa hydroksylowa jest zastępowana w reakcji Mitsunobu przez grupę azydkową z azydkiem difenylofosforylu w 7 i hydroliza kwasowa daje azydoaldehyd 8 .

Pierwsze zamknięcie pierścienia		Drugie zamknięcie pierścienia

Grupa metylowa w 6-metoksy-4-metylochinolinie 9 jest wystarczająco kwaśna do nukleofilowej addycji jej anionu (w reakcji z LDA ) do grupy aldehydowej w 8 , z wytworzeniem 10 jako mieszaniny epimerów . Nie ma to żadnego wpływu na stereokontrolę, ponieważ w następnym etapie alkohol jest utleniany w reakcji Swerna do ketonu 11 . Reakcja Staudingera z trifenylofosfiną zamyka pierścień między ketonem a azydkiem do tetrahydropirydyny 12 . Grupa iminowa w tym związku jest zredukowana do aminy 13 za pomocą borowodorku sodu z prawidłową stereospecyficznością . Sililową grupę zabezpieczającą usuwa się fluorowodorem do alkoholu 14 , a następnie aktywuje jako mesylową grupę opuszczającą w reakcji z chlorkiem mesylu w pirydynie , co umożliwia zamknięcie trzeciego pierścienia do 15 . W ostatnim etapie grupę hydroksylową C9 wprowadzono przez utlenianie wodorkiem sodu , dimetylosulfotlenkiem i tlenem przy stosunku chininy do epichiny 14:1.

Woodward-Doering formalna całkowita synteza chininy

Synteza Woodwarda-Doeringa z 1944 r. Zaczyna się od 7-hydroksyizochinoliny 3 dla szkieletu chinuklidyny , co jest nieco sprzeczne z intuicją, ponieważ przechodzi się od stabilnego heterocyklicznego układu aromatycznego do całkowicie nasyconego pierścienia bicyklicznego. Związek ten (znany już od 1895 roku) otrzymuje się w dwóch etapach.

Woodward/Doering synteza chininy część I		część druga

Pierwszym etapem reakcji jest reakcja kondensacji 3-hydroksybenzaldehydu 1 z (formalnie) diacetalem aminoacetaldehydu do iminy 2 , a drugim etapem reakcji jest cyklizacja w stężonym kwasie siarkowym . Izochinolinę 3 następnie alkiluje się w kolejnej kondensacji formaldehydem i piperydyną , a produkt wyodrębnia się w postaci soli sodowej związku 4 .

Woodward/Doering synteza chininy część III

Uwodornianie w temperaturze 220°C przez 10 godzin w metanolu z metanolanem sodu uwalnia grupę piperydynową i pozostawia grupę metylową w pozycji 5 z już uwzględnionymi wszystkimi atomami węgla i azotu. Drugie uwodornienie zachodzi z katalizatorem Adamsa w kwasie octowym do tetrahydroizochinoliny 6 . Dalsze uwodornienie zachodzi dopiero po acylowaniu grupy aminowej bezwodnikiem octowym w metanolu , ale do tego czasu 7 ponownie uwodornia się niklem Raneya w etanolu w 150°C pod wysokim ciśnieniem do dekahydroizochinoliny 8 . Mieszanina izomerów cis i trans jest następnie utleniana kwasem chromowym w kwasie octowym do ketonu 9 . Tylko izomer cis krystalizuje i jest używany w następnym etapie reakcji, otwarciu pierścienia z azotynem alkilu , azotynem etylu z etanolanem sodu w etanolu do 10 z nowo utworzoną grupą estru karboksylowego i grupą oksymową . Grupa oksymowa jest uwodorniana do aminy 11 platyną w kwasie octowym i alkilowanie jodometanem daje czwartorzędową sól amoniową 12 , a następnie betainę 13 po reakcji z tlenkiem srebra .

Grupa winylowa chininy jest następnie tworzona przez eliminację Hofmanna za pomocą wodorotlenku sodu w wodzie o temperaturze 140 ° C. Procesowi temu towarzyszy hydroliza zarówno grupy estrowej, jak i amidowej, ale to nie wolna amina jest izolowana, ale mocznik 14 w reakcji z cyjanianem potasu . W kolejnym etapie kwasu karboksylowego jest estryfikowana etanolem, a grupa mocznikowa jest zastępowana grupą benzoilową . Ostatnim krokiem jest a kondensacja Claisena 15 z chininianem etylu 16 , która po obróbce kwasowej daje racemiczną chinotoksynę 17 . Żądany enancjomer otrzymuje się przez chiralny rozdział z chiralnym estrem dibenzoilowym kwasu winowego . Konwersja tego związku do chininy opiera się na chemii Rabe-Kindlera omówionej w czasie.

Linki zewnętrzne

• Całkowita synteza chininy @ SynArchive.com
• Historia chininy na Harvard.edu Link