Katepsyna B
| CTSB | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , APPS, CPSB, katepsyna B, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne RECEUP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Katepsyna B należy do rodziny lizosomalnych proteaz cysteinowych znanych jako katepsyny cysteinowe i odgrywa ważną rolę w proteolizie wewnątrzkomórkowej. U ludzi katepsyna B jest kodowana przez gen CTSB . Katepsyna B jest regulowana w górę w niektórych nowotworach, w zmianach przednowotworowych iw różnych innych stanach patologicznych.
Struktura
Gen
Gen CTSB znajduje się na chromosomie 8p 22, składającym się z 13 egzonów . Promotor genu CTSB zawiera region bogaty w GC, w tym wiele miejsc SP1, który jest podobny do genów metabolizmu podstawowego . Dla tego genu znaleziono co najmniej pięć wariantów transkryptu kodujących to samo białko.
Białko
Katepsyna B jest syntetyzowana na siateczce śródplazmatycznej szorstkiej jako preproenzym składający się z 339 aminokwasów z peptydem sygnałowym składającym się z 17 aminokwasów. Prokatepsyna B o masie 43/46 kDa jest następnie transportowana do aparatu Golgiego , gdzie powstaje katepsyna B. Dojrzała katepsyna B składa się z łańcucha ciężkiego o masie 25-26 kDa i łańcucha lekkiego o masie 5 kDa, które są połączone dimerem dwusiarczku.
Funkcjonować
Katepsyna B może zwiększać aktywność innych proteaz, w tym metaloproteinazy macierzy , urokinazy (proteaza serynowa, aktywator plazminogenu urokinazy) i katepsyny D , a zatem odgrywa zasadniczą rolę w proteolizie składników macierzy pozakomórkowej, zaburzaniu komunikacji międzykomórkowej i zmniejszonym inhibitorze proteaz wyrażenie. Bierze również udział w autofagii i katabolizmie , co jest korzystne w nowotworach złośliwych, i prawdopodobnie bierze udział w swoistej odporności immunologicznej . Ponadto niedawno stwierdzono, że ma niewielką aktywność ligazy ze zdolnością do przyłączania fragmentów peptydów poprzez wiązanie amidowe.
Znaczenie kliniczne
Katepsyna B została zaproponowana jako potencjalnie skuteczny biomarker dla różnych nowotworów . Nadekspresja katepsyny B jest skorelowana z rakiem inwazyjnym i przerzutowym. Katepsyna B jest wytwarzana w tkance mięśniowej podczas metabolizmu. Jest zdolny do przekraczania bariery krew-mózg i jest związany z neurogenezą, szczególnie w zakręcie zębatym myszy . Szeroka gama chorób skutkuje podwyższonym poziomem katepsyny B, co powoduje liczne procesy patologiczne, w tym śmierć komórek , zapalenie i produkcję toksycznych peptydów. Koncentrując się na chorobach neurologicznych, badania nokautu genu katepsyny B na modelu gryzoni z padaczką wykazały, że katepsyna B powoduje znaczną ilość apoptotycznej śmierci komórek, która następuje w wyniku wywołania padaczki .
Leczenie inhibitorami katepsyny B szczurów, u których wywołano napad padaczkowy, skutkowało poprawą wyników neurologicznych, zdolnością uczenia się i znacznie zmniejszoną śmiercią komórek nerwowych oraz peptydami proapoptotycznymi. Podobnie, badania nokautu genu katepsyny B i leczenia inhibitorem katepsyny B na modelach myszy po urazowym uszkodzeniu mózgu wykazały, że katepsyna B jest kluczem do powodowania wynikającej z tego dysfunkcji nerwowo-mięśniowej, utraty pamięci, śmierci komórek neuronalnych i zwiększonej produkcji komórek pronekrotycznych i proapoptotycznych. peptydy śmierci komórkowej. W niedokrwiennych modelach naczelnych i gryzoni leczenie inhibitorem katepsyny B zapobiegło znacznej utracie neuronów mózgowych, zwłaszcza w hipokampie . W zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych Streptococcus pneumoniae leczenie inhibitorem katepsyny B znacznie poprawiło kliniczny przebieg infekcji i zmniejszyło stan zapalny mózgu i stan zapalny interleukiny-1β (IL1-β) i czynnika martwicy nowotworu-α ( TNF-α ).
W transgenicznym modelu zwierzęcym choroby Alzheimera (AD) wykazującym ekspresję ludzkiego białka prekursorowego amyloidu (APP) zawierającego sekwencję miejsca beta-sekretazy typu dzikiego występującą u większości pacjentów z AD lub u świnek morskich, które są naturalnym modelem przetwarzania ludzkiego APP typu dzikiego , genetyczna delecja genu katepsyny B lub chemiczne hamowanie aktywności mózgu katepsyny B spowodowało znaczną poprawę deficytów pamięci, które rozwijają się u takich myszy i zmniejsza poziom neurotoksycznego pełnej długości Abeta (1-40/42) i szczególnie szkodliwego piroglutaminianu Abeta (3-40/42), o których uważa się, że powodują chorobę. W nietransgenicznym szczepie myszy przyspieszającym starzenie się, który ma również APP zawierający sekwencję miejsca beta-sekretazy typu dzikiego, leczenie bilobalidem, który jest ekstraktem z liści Gingko biloba, również obniżyło Abeta mózgu poprzez hamowanie katepsyny B. Ponadto , Wyciszanie siRNA lub chemiczne hamowanie katepsyny B w pierwotnych komórkach hipokampa gryzoni lub bydlęcych komórkach chromochłonnych , które mają ludzką aktywność beta-sekretazy typu dzikiego, zmniejsza wydzielanie Abeta przez regulowany szlak wydzielniczy. Mutacje w genie CTSB zostały powiązane z tropikalnym zapaleniem trzustki, postacią przewlekłego zapalenia trzustki .
Interakcje
Wykazano, że katepsyna B wchodzi w interakcje z:
Katepsyna B jest hamowana przez:
- nitroksolina
- CA-074
Zobacz też
Dalsza lektura
Linki zewnętrzne
- MEROPS dotycząca peptydaz i ich inhibitorów: C01.060
- Katepsyna + B w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
|
Galeria WP
| |
|---|---|
|
