Enediyne
W chemii organicznej enediyny są związkami organicznymi zawierającymi dwa wiązania potrójne i jedno wiązanie podwójne .
Enediyny są najbardziej znane ze względu na ich ograniczone zastosowanie jako antybiotyki przeciwnowotworowe (znane jako antybiotyki przeciwnowotworowe enediyne ). Skutecznie indukują apoptozę w komórkach , ale nie potrafią odróżnić komórek nowotworowych od zdrowych. W związku z tym prowadzone są badania mające na celu zwiększenie specyficzności toksyczności enediyny.
Struktura i reaktywność
Dziewięcio- lub dziesięcioczłonowy pierścień zawierający podwójne wiązanie między dwoma potrójnymi wiązaniami nazywany jest głowicą bojową enediyne. W tym stanie głowica jest nieaktywna. Enediynes są wyzwalane do stanu aktywnego chemicznie poprzez Bergmana lub Myersa-Saito. Mechanizm wyzwalający można przypisać wewnątrzcząsteczkowemu atakowi nukleofilowemu zainicjowanemu przez jeden z regionów zmiennych cząsteczki. Wyzwalanie może również nastąpić w wyniku ataku zewnętrznego nukleofila. [ potrzebne źródło ]
Cyklizacja Bergmana restrukturyzuje pierścień enediyne na dwa mniejsze pierścienie. Jeden elektron z każdego potrójnego wiązania enediyny jest wypychany do sąsiednich wiązań pojedynczych, tworząc dwa nowe wiązania podwójne. Tymczasem kolejna para elektronów (po jednej z każdego alkinu) jest używana do utworzenia nowego wiązania kowalencyjnego. Powstała formacja to dwurodnik 1,4-benzenoidowy skondensowany z pierścieniem złożonym z pozostałych atomów z pierwotnego enediyny.
Niektóre enediyny mają grupę epoksydową przyłączoną do ich pierścienia, co powoduje, że cyklizacja Bergmana jest niekorzystna z powodu zawady przestrzennej. Aby wystąpiła cyklizacja Bergmana, epoksyd musi zostać usunięty.
Cyklizacja Myersa-Saito to kolejny mechanizm wyzwalający, dzięki któremu głowica enediyne staje się dirodnikiem. Mechanizm ten wymaga, aby alken enediyny był częścią dienu z podwójnym wiązaniem w zmiennej grupie. Nukleofil zaatakuje podwójne wiązanie w regionie zmiennym, powodując reakcję łańcuchową wypychania elektronów. Ostatecznie jedno z potrójnych wiązań enediyne jest przekształcane w kumulen . Kumulen i pozostały alkin przekazują po jednym elektronie, tworząc nowe wiązanie kowalencyjne.
Dirodniki generowane przez cyklizację Bergmana i Myersa-Saito są wysoce reaktywne. [ potrzebne źródło ]
Mechanizm akcji
Cyklizacja grupy funkcyjnej enediyny tworzy przejściowy reaktywny dirodnik 1,4-benzenoidowy , który działa jak nukleofil i atakuje elektrofile w celu uzyskania bardziej stabilnej formy. W systemach biologicznych, gdy dwurodnik zostanie umieszczony w mniejszym rowku dwuniciowego DNA, pobiera dwa atomy wodoru z przeciwległych nici cukrów w pozycjach C1, C4 lub C5. Tworzące się rodniki DNA mogą następnie powodować międzyniciowe wiązania krzyżowe lub reagować z O2 , prowadząc do rozszczepienia dwu- lub jednoniciowego DNA.
Biosynteza
Wszyscy członkowie rodziny enediyne mają wspólny rdzeń enediyne, który jest przyczyną ich silnej cytotoksyczności. Rdzenie enediyne pochodzą z liniowych, prawdopodobnie poliketydowych prekursorów, które składają się z siedmiu lub ośmiu połączonych jednostek octanowych głowa-ogon. Składanie enediyny obejmuje wysoce konserwatywny, iteracyjny szlak syntazy poliketydowej (PKS) typu I. Sekwencjonowanie klastrów genów enediyny potwierdziło poliketydowe pochodzenie rdzenia enediyny i wyjaśniło szlaki biosyntezy i mechanizmy enediyny.
Różnice w szlakach biosyntezy enediyny wynikają z różnego pochodzenia węgli -yne, a także różnic we wzorach włączania izotopów. Większe zróżnicowanie wynika z przyłączenia różnych grup funkcyjnych w różnych pozycjach do głowic enediyne na etapie ich dojrzewania. Te ugrupowania mogą być aromatyczne lub cukry i określają specyficzność sekwencji wiązania DNA, jak również właściwości fizyczne chromoforów enediynowych .
Ze względu na cytotoksyczność chromoforów enediynowych ich biosynteza jest ściśle regulowana, chociaż mechanizmy regulacyjne są nadal w dużej mierze niejasne. Wykazano, że organizmy wytwarzające enediynes chronią się za pomocą mechanizmu samoodporności, który wykorzystuje poświęcające się białko. Warto zauważyć, że niektóre drobnoustroje wykorzystują CalC do sekwestracji kalicheamycyny, tak że reaktywny dwurodnik pobiera wodór z glicyny wewnątrz białka zamiast z DNA.
Klasy
Istnieje czternaście naturalnie występujących enediynes. Inne istniejące klasy enediynes zostały zsyntetyzowane w laboratorium.
Enediyne zostały podzielone na dwie podrodziny: te z dziewięcioma członkami w rdzeniu pierścienia enediyne i te z dziesięcioczłonowymi pierścieniami. [ potrzebne źródło ]
Pierścienie dziewięcioczłonowe (chromoproteiny)
Dziewięcioczłonowe enediyny są również określane jako chromoproteiny , ponieważ mają przyłączone białko jako grupę zmienną. Białko to jest niezbędne do transportu i stabilizacji grupy enediynowej.
Neokarcynostatyna
Neocarzinostatyna jest naturalnym produktem Streptomyces carzinstaticus . Tworzy apoproteinę ze 113-aminokwasowym polipeptydem, który może rozszczepiać białko histonowe H1. Neocarzinostatin jest przykładem enediyny, która ulega wyzwalaniu poprzez cyklizację Myersa-Saito. Analog neokarcynostatyny, SMANCS, został dopuszczony do stosowania w Japonii jako lek przeciwnowotworowy na raka wątroby.
C-1027
Znany również jako lidamycyna, C-1027 jest jednym z najsilniejszych enediyn przeciwnowotworowych. C-1027 został po raz pierwszy wyizolowany ze Streptomyces globisporus w próbce gleby pobranej z dystryktu Qian-Jiang w Chinach. W przeciwieństwie do większości enediynes, C-1027 nie przechodzi procesu wyzwalania, aby stać się aktywowanym dirodnikiem 1,4-benzenoidowym. C-1027 wykazał potencjalną skuteczność przeciwko niedotlenionym guzom.
Dziesięcioczłonowe pierścienie
kalicheamycyny
Kalicheamycyny to podrodzina enediynów, które zostały wyizolowane z Micromonospora echinospora calichensis . Wszyscy członkowie rodziny kalicheamycyny wykazują silną aktywność przeciwdrobnoustrojową przeciwko organizmom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym . Calicheamicn γ1 wykazywał znaczącą aktywność przeciwnowotworową przeciwko komórkom białaczki i czerniaka in vivo. Kalicheamycyny mają szczególnie podobną budowę do esperamycyn.
esperamycyny
Esperamycyny to podrodzina enediyn, które są uważane za jedne z najsilniejszych odkrytych antybiotyków przeciwnowotworowych. Po raz pierwszy wyizolowani w Actinomadura verrucosospora członkowie rodziny esperamycyn obejmują esperamycynę A1, A1b, A2, A3, A4, B1, B2 i X. Esperamycyna X jest nieaktywną esperamycyną naturalnie wytwarzaną przez A. verrucosospora . Związki z tiolowymi indukują wyzwalanie wśród esperamycyn.
dynemicyny
Dynamycyny to podrodzina enediynes, której członkami są związki organiczne wytwarzane w Micromonospora chersina . Dynemicyna A była pierwszym odkrytym członkiem tej podrodziny. Wyizolowano go z M. chersina w próbce gleby pobranej ze stanu Gujarat w Indiach. Dynemycyny mają kolor fioletowy, ponieważ zawierają antrachinon jako grupę zmienną przyłączoną do rdzenia enediynowego. Dynemycyny wykazały silne działanie przeciwnowotworowe przeciwko białaczce i komórkom czerniaka.
Golfomycyna A
Golfomycyna A to syntetyczna cząsteczka enediyny zaprojektowana w celu stworzenia łatwiejszego do wytworzenia antybiotyku przeciwnowotworowego. Rozcięcie nici DNA wywołane przez golfomycynę A jest zależne od pH. Wstępne in vitro wykazały, że golfomycyna A może zmniejszać raki w komórkach pęcherza moczowego.