Dynemicyna A

Dynemicyna A
Dynemicin A.svg
Nazwy
nazwa IUPAC
(1S , 4R , 4aR , 14S , 14aS , 18Z ) -6,8,11-trihydroksy-3-metoksy-1-metylo-7,12-diokso-1,4,7,12, Kwas 13,14-heksahydro-4a,14a-epoksy-4,14-heks[3]eno[1,5]diynafto[2,3-c]fenantrydyno-2-karboksylowy
Inne nazwy
(2R,4S,5S,8R,11Z,15S)-21,24,28-trihydroksy-7-metoksy-5-metylo-19,26-diokso-3-oksa-16-azaheptacyklo[15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ]nonacosa-1(29),6,11,17,20,22,24,27-oktaen-9,13-diyne- kwas 6-karboksylowy
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEMBL
ChemSpider
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C30H19NO9/c1-12-19(28(37)38)27(39-2)13-7-5-3-4-6-8-18-29(12)30(13,40- 29)14-11-17(34)22-23(24(14)31-18)26(36)21-16(33)10-9-15(32)20(21)25(22)35/ h3-4,9-13,18,31-34H,1-2H3,(H,37,38)/b4-3-/t12-,13+,18-,29-,30+/m0/s1  check T
    Klucz: AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N  check Y
  • C[C@H]1C(=C([C@H]2C#C/C=C\C#C[C@H]3[C@]14[C@]2(O4)c5cc(c6c( c5N3)C(=O)c7c(ccc(c7C6=O)O)O)O)OC)C(=O)O
Nieruchomości
C 30 H 19 NIE 9
Masa cząsteczkowa 537.473
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
check  Y ( co to jest check☒ Y N ?)

Dynemycyna A jest przeciwnowotworowym lekiem enediynowym . Wykazuje właściwości, które ilustrują obietnicę raka , ale nadal wymaga dalszych badań.

Historia i tło

Dynemicynę A po raz pierwszy wyizolowano z gleby w stanie Gujarat w Indiach . Odkryto, że jest to naturalny produkt rodzimych bakterii Micromonospora chersina . Naturalny produkt ma jasnofioletowy kolor dzięki zawartej w nim strukturze chromoforu antrachinonowego . Początkowo związek ten był izolowany ze względu na swoje właściwości estetyczne jako barwnik, dopóki dalsze badania nie wykazały jego właściwości przeciwnowotworowych. Wkrótce po odkryciu związku firma Bristol-Myers Pharmaceutical Company wyjaśniła strukturę w Japonii za pomocą badań dyfrakcji rentgenowskiej triacetylodynemycyny A; blisko spokrewniony związek.

Synteza

Pierwsza opisana synteza chemiczna dynemycyny została przeprowadzona przez Myersa i współpracowników.

Biosynteza

Dynemycyna A jest naturalnym przeciwnowotworowym produktem wyizolowanym z Micromonospora chersina , który powoduje rozszczepianie nici DNA. Iwasaki i in. najpierw zbadał szlak biosyntezy Dynemycyny A za pomocą 13 C NMR. Uważa się, że dynemycyna A jest biosyntetyzowana oddzielnie od dwóch różnych łańcuchów heptaketydowych pochodzących z siedmiu jednostek octanowych sprzężonych głowa-ogon, które są następnie łączone, tworząc Dynemycynę A. Początkowo proponowano, aby prekursory, takie jak 3 i 4, pochodziły z oleinianu / szlak krepenynianu, jak początkowo przedstawiono dla biosyntezy NSC Chrom A. Jednak ostatnie prace Thorsona i współpracowników ujawniły, że biosynteza rdzenia dynemycyny enediyny jest katalizowana przez syntazę poliketydu enediyny (PKSE), podobną do tej stosowanej w biosyntezie kalicheamycyny .

Dynemicin A Biosynthesis Pathway.png

Mechanizm akcji

Dynemycyna A jest specyficzna dla B-DNA i działa poprzez interkalację w mniejszym rowku podwójnej helisy . Aby wystąpiła interkalacja, odległość między pasmami, która zwykle wynosi 3-4 angstremów , musi zostać poszerzona do 7-8 angstremów , aby zapewnić wystarczającą przestrzeń do związania ligandu . Biorąc to pod uwagę, DNA musi zostać naprężone, aby pomieścić Dynemycynę A, co skutkuje indukowanym procesem przypominającym dopasowanie. Po interkalacji w DNA epoksyd jest aktywowany na jeden z dwóch sposobów. Po pierwsze, jeśli NADPH lub tiol redukuje cząsteczkę, zachodzi recyklizacja Bergmana enediyny . Po drugie, jeśli nukleofilowy , wówczas stosowana jest recyklizacja retro-Bergmana enediyny . Produkty końcowe tych dwóch mechanizmów przedstawiono poniżej. Gdy zachodzi recyklizacja, zmiany konformacyjne i zachodzące reakcje chemiczne skutkują nieodwracalnym rozszczepieniem dwuniciowym DNA , co prowadzi do śmierci komórki. W in vitro cząsteczka wykazywała zwiększone powinowactwo do specyficznej sekwencji 10 par zasad CTACTACTTG. Jednak in vivo jeszcze nie potwierdziły tego zjawiska. Profesor Martin Semmelhack z Princeton University był pierwszą osobą, która zaproponowała ścieżkę redukcji NADPH .

Właściwości farmakologiczne

Właściwości farmakologiczne tego leku nie zostały jeszcze w pełni zbadane, ale obecnie sugerują, że może on być silniejszym środkiem przeciwnowotworowym niż inne leki chemioterapeutyczne. Uważa się, że bakteria wykorzystuje dynemycynę A jako środek przeciwbakteryjny, aby pomóc jej przetrwać w swojej niszy w środowisku. Dynemycyna A, jako lek, specyficznie celuje w B-DNA i jest najbardziej skuteczna w szybko dzielących się komórkach. Szerokie spektrum działania leku uniemożliwia obecne stosowanie, ponieważ powoduje niepożądane uszkodzenia w normalnych, zdrowych tkankach. Badania in vivo na myszach i szczurach sugerują, że leczenie jest najskuteczniejsze w przypadku białaczki , raka piersi i płuc. Badane są syntetyczne alternatywy, które są bardziej specyficzne dla komórek nowotworowych i pozostawiają nienaruszone zdrowe tkanki. Dostępne są inne modele zwierzęce, ale okazały się one nieskuteczne i dlatego nie są obecnie prowadzone żadne badania na ludziach. Właściwość enediyny tego leku odnosi się do innego antybiotyku znanego jako neokarzinostatyna , który jest dopuszczony do użytku klinicznego. Podobnie jak w przypadku dynemycyny A, neokarzynostatyna oddziałuje również z DNA.

Notatki

  • ElSohly, Adel. „Dynemicyna A: Przegląd cząsteczki”. Uniwersytet Columbia. 12 czerwca 2009 r.
  •   Liew, CW; Scharff, A.; Kotaka, M.; Kong, R.; Słońce, H.; Qureshi, I.; Bricogne, G.; Liang, Z.; Lescar, J. (2010). „Indukowane dopasowanie po wiązaniu ligandu ujawnione przez struktury krystaliczne tioesterazy fałdowej hot-doga w biosyntezie dynemycyny”. J. Mol. Biol . 404 (2): 291–306. doi : 10.1016/j.jmb.2010.09.041 . PMID 20888341 .
  • Nicolaou, KC, SA Snyder, AG Meyers i SJ Danishefsky. „Dynemicyna A”. Klasyka w Total Synthesis II: więcej celów, strategii, metod. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75–107.
  • Schulz-Aellen, Marie-Françoise. „leki na raka”. Starzenie się i długowieczność człowieka. Boston: Birkäuser, 1997. 203-04
  • Silverman, Richard B. „Dynemicyna A”. Chemia organiczna projektowania leków i działania leków. Amsterdam: Elsevier Academic, 2004. 381-85
  •   Tuttle, powiedz; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005). „Dokowanie, wyzwalanie i aktywność biologiczna dynemicyny A w DNA: badanie obliczeniowe”. Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego . 127 (26): 9469–484. doi : 10.1021/ja046251f . PMID 15984874 .
  •   Tuttle, powiedz; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007). „Badanie QM / MM reakcji Bergmana na dynemicynę A w mniejszym rowku DNA”. J Phys Chem . 111 (28): 8321–328. doi : 10.1021/jp072373t . PMID 17585802 .

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Dynemicin_A&oldid=1059912701 ”