Neokarzynostatyna

Chromofor neokarzynostatyny
Structural formula of neocarzinostatin
Space-filling model of the neocarzinostatin molecule
Nazwy
nazwa IUPAC
(1a S ,5 R ,6 R ,6a E )-6-{[(2 R ,3 R ,4 R ,5 R ,6 R )-4,5-dihydroksy-6-metylo-3-(metyloamino) tetrahydro-2H - piran-2-ylo]oksy}-1a-(2-okso-1,3-dioksolan-4-ylo)-2,3,8,9-tetradehydro-1a,5,6,9a- 2-hydroksy-7-metoksy-5-metylo-1-naftoesan tetrahydrocyklopenta[5,6]cyklonona[1,2-b]oksiren-5-ylu
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
ChemSpider
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C35H33NO12/c1-16-12-19(42-4)14-22-20(16)8-9-23(37)27(22)32(40)45-24-13-18- 10-11-35(26-15-43-34(41)46-26)25(48-35)7-5-6-21(18)31(24)47-33-28(36-3) 30(39)29(38)17(2)44-33/h6,8-9,12-14,17,24-26,28-31,33,36-39H,15H2,1-4H3/b21- 6+/t17-,24-,25-,26-,28-,29+,30-,31-,33-,35+/m1/s1  ☒ N
    Klucz: QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N  ☒ N
  • InChI=1/C35H33NO12/c1-16-12-19(42-4)14-22-20(16)8-9-23(37)27(22)32(40)45-24-13-18- 10-11-35(26-15-43-34(41)46-26)25(48-35)7-5-6-21(18)31(24)47-33-28(36-3) 30(39)29(38)17(2)44-33/h6,8-9,12-14,17,24-26,28-31,33,36-39H,15H2,1-4H3/b21- 6+/t17-,24-,25-,26-,28-,29+,30-,31-,33-,35+/m1/s1
    Klucz: QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUBN
  • Cc1cc(cc2c1ccc(c2C(=O)O[C@@H]3C=C/4C#C[C@]5([C@H](O5)C#C/C=C4/[C@H] 3O[C@@H]6[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](O6)C)O)O)NC)[C@H]7COC( =O)O7)O)OC
Nieruchomości
C 35 H 33 NIE 12
Masa cząsteczkowa 659,64 g/mol
Farmakologia
Farmakokinetyka :
Nerkowy
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
☒  N ( co to jest check☒ T N ?)

Neokarzinostatyna (NCS) jest wielkocząsteczkowym antybiotykiem przeciwnowotworowym z grupy chromoprotein enediynowych , wydzielanym przez Streptomyces macromomyceticus .

Składa się z dwóch części, labilnego chromoforu (niebiałkowa jednostka molekularna pokazana po prawej stronie) i białka o 113 aminokwasach , z którym chromofor jest ściśle i niekowalencyjnie związany z wysokim powinowactwem (Kd ~ 10-10 M ). Składnik niebiałkowy jest bardzo silnym środkiem uszkadzającym DNA ; Jest jednak wyjątkowo niestabilny, a rolą białka jest jego ochrona i uwolnienie do docelowego DNA. Otwarcie epoksydu w warunkach redukcyjnych obecnych w komórkach stwarza korzystne warunki dla cyklizacji Masamune-Bergmana , prowadząc do powstania benzyny , po którym następuje rozszczepienie nici DNA. Innym ważnym członkiem grupy chromoprotein produktów naturalnych jest kedarcydyna .

Jako lek jest jednym z najsilniejszych i tylko w Japonii był stosowany klinicznie przeciwko rakowi wątroby . [ wymagane wyjaśnienie ]

Biosynteza chromoforu NCS

Schematyczny zarys stopniowej syntezy chromoforu NCS

Biosynteza neokarcynostatyny odbywa się poprzez zbieżność aktywności klastra genów, który obejmuje dwa oddzielne iteracyjne szlaki biosyntezy syntazy poliketydowej typu I (PKS) i dezoksycukru . Pierwszy gen PKS typu I, NcsE, koduje ugrupowanie enediyne . Drugi gen PKS typu I, NcsB, koduje ugrupowanie kwasu naftoesowego. Dodatkowo klaster NcsC geny są odpowiedzialne za kodowanie enzymów do syntezy ugrupowania dezoksyaminocukrowego chromoforu NCS. Biosyntezę można podzielić na trzy wstępne etapy z ostateczną zbieżnością trzech ugrupowań:

1. Synteza ugrupowania dezoksyaminocukrowego: Ta część jest przeprowadzana przez enzymy kodowane przez grupę siedmiu genów, nazwanych od NcsC do Ncs6 . Ponieważ enzymy te wykazują podobieństwo do syntaz dNDP-D-mannozy, zaproponowano, że synteza zaczyna się od D- mannozy-1-fosforanu . Ponieważ grupa C-2 hydroksylowa (-OH) jest ostatecznie wyeliminowana, nie można również wykluczyć możliwości posiadania D- glukozo-1-fosforanu . Jednak dodatkowe badania wskazują, że bardziej prawdopodobnym punktem wyjścia jest D-mannoz-1-fosforan.

2. Synteza ugrupowania kwasu naftoesowego: NcsB , NcsB1 , NcsB2 i NcsB3 to enzymy odpowiedzialne za syntezę ugrupowania kwasu naftoesowego. Jest to podobne do innych naturalnych produktów enediyne, geny zaangażowane w budowę ugrupowania aromatycznego są raczej iteracyjnym systemem PKS typu I niż typu II. Grupę metylową na grupie fenolowej dodaje się przez SAM .

3. Synteza ugrupowania enediyny i zbieżne składanie: enediyna jest syntetyzowana przez 14 enzymów kodowanych przez NcsE do NcsE11 plus NcsF1 i NcsF2 . NcsE do NcsE11 stanowią kolejny iteracyjny typ I PKS, podczas gdy NcsF1 i NcsF2 mają aktywność hydrolazy epoksydowej.

Na koniec bloki konstrukcyjne są składane w zbieżny sposób. Glikozylotransferaza Ncs6 katalizuje sprzęganie między rdzeniem enediyny a dNDP-deoksyaminocukrem. Grupa naftoilowa jest przyłączona do rdzenia enediynowego przez enzym ligazę NcsB2 CoA. Dodano dodatkową grupę funkcyjną węglanową, prawdopodobnie pochodzącą z CO 2 (lub wodorowęglanu), jednak pozostaje do ustalenia, czy ten etap jest rzeczywiście enzymatyczny.

  1. Bibliografia   _ Makiko Hori; Guang Xing Wang i Masahiro Hirama (2006). „Formalna całkowita synteza chromoforu neokarcynostatyny”. J.Org. chemia 71 (2): 636–644. doi : 10.1021/JO052031O . PMID 16408974 .
  2. Bibliografia   _ Nonaka, K; Christenson, SD; Shen, B (25 marca 2005). „Klaster genów biosyntezy neokarzynostatyny ze Streptomyces carzinostaticus ATCC 15944 obejmujący dwie iteracyjne syntazy poliketydowe typu I” . chemia Biol . 12 (3): 293–302. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.12.013 . PMID 15797213 .
  3. Bibliografia    _ Chen, Y; Thorson, JS; Shen, B (22 czerwca 2010). „Chemia syntazy poliketydowej nie kieruje biosyntetyczną rozbieżnością między 9- i 10-członowymi enediynami” . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (25): 11331–5. doi : 10.1073/pnas.1003442107 . PMC 2895059 . Identyfikator PMID 20534556 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neocarzinostatin&oldid=1138274935 ”