kalicheamycyna
|
|
|
|
| Identyfikatory | |
|---|---|
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 55 H 74 I N 3 O 21 S 4 | |
| Masa cząsteczkowa | - 1368,34 g ·mol 1 |
| Zagrożenia | |
| Oznakowanie GHS : | |
 
|
|
| Niebezpieczeństwo | |
| H302 , H341 , H361 , H372 | |
| P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+P312 , P308+P313 , P314 , P330 , P405 , P501 | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Kalicheamycyny są klasą enediynowych antybiotyków przeciwnowotworowych pochodzących z bakterii Micromonospora echinospora , przy czym najbardziej godną uwagi jest kalicheamycyna γ1 . Pierwotnie został wyizolowany w połowie lat 80. XX wieku z kredowej gleby lub „ dołów caliche ”, znajdujących się w Kerrville w Teksasie . Próbka została pobrana przez naukowca pracującego dla Lederle Labs . Jest niezwykle toksyczny dla wszystkich komórek, aw 2000 roku opracowano i wprowadzono na rynek immunokoniugat N-acetylodimetylohydrazydu kalicheamycyny ukierunkowany na antygen CD33 i wprowadzony na rynek jako ukierunkowana terapia przeciwko ostrej białaczce szpikowej (AML) raka nielitycznego . Drugie przeciwciało monoklonalne związane z kalicheamycyną, inotuzumab ozogamycyny (sprzedawany jako Besponsa ), koniugat przeciwciało-lek skierowany przeciwko CD22, zostało zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w dniu 17 sierpnia 2017 r. lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej prekursorowej limfocytów B. Kalicheamycyna γ1 i pokrewna esperamycyna enediyny to dwa najsilniejsze znane środki przeciwnowotworowe.
Mechanizm toksyczności
Kalicheamycyny celują w DNA i powodują rozcięcie nici. Kalicheamycyny wiążą się z DNA w mniejszym rowku , w którym następnie przechodzą reakcję analogiczną do cyklizacji Bergmana , aby wytworzyć dwurodnikowy gatunek. Ten dwurodnik, 1,4-didehydrobenzen , następnie usuwa atomy wodoru z dezoksyrybozy (cukru) szkieletu DNA, co ostatecznie prowadzi do rozcięcia nici. Specyficzność wiązania kalicheamycyny z mniejszym rowkiem DNA wykazali Crothers i in. (1999) wynika z grupy arylotetrasacharydowej cząsteczki.
Biosynteza
Podstawowy szlak metaboliczny biosyntezy tej cząsteczki przypomina szlak innych scharakteryzowanych związków enediynowych i zachodzi poprzez iteracyjny szlak syntazy poliketydowej (PKS). Ten typ I PKS ładuje acetylo-CoA, a następnie wielokrotnie dodaje w sumie siedem malonylo-CoA. Na rosnący poliketyd działa domena ketoreduktazy (KR) i domena dehydratazy (DH) podczas każdej iteracji w celu wytworzenia 15-węglowego polienu, który jest następnie przetwarzany przez enzymy pomocnicze w celu uzyskania przypuszczalnego rdzenia enediynowego kalicheamycyny. Przewiduje się, że dojrzewanie rdzenia poliketydowego nastąpi w wyniku działania dodatkowych enzymów w celu dostarczenia półproduktu podobnego do kalicheamycynonu jako substratu do późniejszej glikozylacji.
Glikozylacja kalicheamycynonu wymaga 4 glikozylotransferaz (CalG1-4) i jednej acylotransferazy (CalO4), z których każda rozpoznaje specyficzny nukleotyd cukrowy lub substrat kwasu orselinowego . Przełomowe badania biochemiczne CalG1-G4 przeprowadzone przez Thorsona i współpracowników wykazały, że reakcje katalizowane przez te glikozylotransferazy są wysoce odwracalne. Była to zmiana paradygmatu w kontekście katalizy glikozylotransferazy, a Thorson i współpracownicy wykazali, że jest to ogólne zjawisko, które można wykorzystać do syntezy nukleotydów cukrowych i „ glikorandomizacji ”. Ta sama grupa zgłosiła również struktury wszystkich czterech glikozylotransferaz, ujawniając konserwatywny motyw wiążący kalicheamycynę, który koordynuje dokładne interakcje szkieletu enediyny z resztami aromatycznymi. Wykazano, że miejsce katalityczne CalG1, CalG3 i CalG4 posiada wysoce konserwatywną katalityczną diadę histydyny i asparaginianu , która promuje atak nukleofilowy na akceptorową grupę hydroksylową półproduktów kalicheamycyny. Warto zauważyć, że motyw ten jest nieobecny w CalG2, co sugeruje inny mechanizm katalityczny tego enzymu.
Opór
Kalicheamycyna wykazuje bezstronną toksyczność wobec bakterii , grzybów , wirusów oraz komórek i organizmów eukariotycznych , co rodzi pytania, w jaki sposób Micromonospora wytwarzająca kalicheamycynę nie zatruwa się. Odpowiedź na to pytanie została przedstawiona w 2003 roku, kiedy Thorson i współpracownicy zaprezentowali pierwszy znany przykład mechanizmu oporności „poświęcenia”, kodowanego przez gen calC z biosyntetycznego klastra genów kalicheamycyny. W tym badaniu naukowcy odkryli, że kalicheamycyna rozszczepia białko CalC specyficznie dla miejsca, niszcząc zarówno kalicheamycynę, jak i białko CalC, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniu DNA. Ta sama grupa rozwiązała strukturę CalC, a ostatnio, we współpracy z naukowcami z Centrum Badań i Innowacji Farmaceutycznych (CPRI), odkryła homologi strukturalne lub funkcjonalne kodowane przez geny w klastrze genów kalicheamycyny, wcześniej wymienionym jako kodujący nieznany funkcjonować. W tym ostatnim badaniu autorzy sugerują, że homologi CalC mogą służyć w zdolności biosyntetycznej jako długo poszukiwane cyklazy poliketydowe wymagane do fałdowania lub cyklizacji wczesnych związków pośrednich w drodze do kalicheamycyny.
Historia
Zaproponowano, że Aleksander Wielki został otruty przez wypicie wody z rzeki Mavroneri (utożsamianej z mitologiczną rzeką Styks ), która, jak się uważa, została skażona tym związkiem. Jednak toksykolodzy uważają, że do jakiegokolwiek zastosowania tej trucizny w starożytności potrzebna była rozległa wiedza z zakresu chemii biologicznej.
Zobacz też
- Koniugaty przeciwciało-lek wykorzystujące kalicheamycyny jako środki cytotoksyczne: