Shishijimicin A
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
Metylo {(1 R ,4 Z ,8 S ,13 Z )-8-({6-deoksy-2- O- [2,4-dideoksy-4-(izopropyloamino)-3-O-metylo-α- L - treo -pentopiranozylo]-4- C -[(6-hydroksy-9H -β -karbolin-1-ylo)karbonylo]-4- S -metylo-4-tio-β- D -galaktopiranozylo}oksy)-1 -hydroksy-13-[2-(metylotrisulfanylo)etylideno]-11-oksobicyklo[7.3.1]trideka-4,9-dieno-2,6-diyn-10-ylo}karbaminian
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 46 H 52 N 4 O 12 S 4 | |
| Masa cząsteczkowa | 981,18 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Shishijimicin A jest antybiotykiem typu enediyne wyizolowanym z Didemnum proliferum . Wyizolowany w 2003 r. należy do 10-członowej rodziny antybiotyków przeciwnowotworowych enediyny pierścieniowatej, do której należą: namenamycyna, esperamycyna i kalicheamycyna . Ze względu na swoją wysoką siłę działania wynikającą z cytotoksyczności , Shishjimicin A jest obecnie testowany jako możliwy koniugat przeciwciało-antybiotyk (ADC) lek na raka. Testy laboratoryjne wskazują, że jest on „ponad 1000 razy bardziej toksyczny dla komórek nowotworowych niż lek przeciwnowotworowy taksol”, znany również jako paklitaksel , powszechnie stosowany lek stosowany w chemioterapii. W związku z tym teoretycznie konieczne byłoby podanie tylko niewielkiej dawki cząsteczki na każde leczenie. Ponieważ podaż shishjimicin A jest ograniczona, a pełny zakres jej skutków ubocznych nie został jeszcze ustalony, nadal istnieje potrzeba dalszych badań biologicznych i klinicznych.
Totalna synteza
Całkowita synteza shishjimicin A została opublikowana przez naukowców z Rice University w 2015 roku pod kierownictwem KC Nicolaou . Wykorzystując metodologię z poprzedniej izolacji kalicheamycyny , przeprowadzono łącznie 21 etapów syntezy, które pokrótce opisano poniżej:
- Shishijimicin A ulega odbezpieczeniu
- Tworzenie trisiarczków z glikozydacją
- Sprzęganie disacharydu karboliny
Całkowita synteza obejmuje:
- Ketalizacja kwasu tetronowego
- Redukcja glikolem etylenowym i wodorkiem diizobutyloglinu
- Asymetryczny dodatek anionu z selektywnym zabezpieczeniem
- Utlenianie aldehydów poprzez utlenianie Swerna i tworzenie oksymu
- Wewnątrzcząsteczkowa dipolarna cykloaddycja
- Selektywna kontrola tworzenia diastereoizomerów
- Usunięcie zabezpieczenia i zakończone utlenianie
- Sprzęganie z chlorkiem litu (3Z)-3-hekseno-1,5-diynotriizopropylosililu z solą Knochela (LaCl3·2LiCl)
- Acetylacja
- Odbezpieczenie
- Utlenianie
Celem syntezy jest utworzenie dwóch złożonych związków pośrednich, trichloroacetimidanu i hydroksy- enediyny . Zostaną one połączone w celu wytworzenia shishjiimicyny A. Chociaż ta synteza organiczna jest trudna, jej mapowanie pozwala na przyszły wkład w wysiłki badawcze. Obecnie badane są dalsze ulepszenia reakcji sprzęgania. Praktyczność i warianty syntezy złożonej cząsteczki są niezbędne do współpracy z firmami farmaceutycznymi w celu opracowania badań klinicznych i opcji leczenia.
Mechanizm rozszczepiania DNA
Mechanizm rozszczepiania DNA, który shishijimicin A
Shishijimicin A wiąże się z mniejszym rowkiem dwuniciowego DNA (DsDNA) i tam, gdzie jego ugrupowanie β-karboliny interkaluje do DNA. Niezwiązane regiony łącznikowe DNA w procesie interfazy i metafazy są otwarte na wiązanie przez czynniki wiążące, takie jak shishijimicin A. W regionach tych brakuje ochronnych białek histonowych przez cały cykl komórki eukariotycznej. To zwizualizowane rozszczepienie dsDNA i niskie prawdopodobieństwo selekcji sekwencji przez shishijimicynę A można przypisać jej właściwościom cytotoksycznym.
IC50 Shishijimicin A wykazuje IS cytotoksyczne wobec komórek HeLa , gdzie wartości mieszczą się w zakresie między 1,8-6,9 pM.
Zobacz też