Glukuronid bilirubiny
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
[1 2 ( 2) Z ,102S , 103R , 104S , 105S , 106S ] -34- ( 2 - karboksyetylo)-14 - etenylo - 55 - [ ( Z ) -(3-etenylo-4-metylo-5-okso-1,5-dihydro-2H - pirol-2-ylideno)metylo]-10 3 ,10 4 ,10 5 -trihydroksy-1 3 ,3 3 ,5 4- trimetylo-1 5 ,8-diokso-1 1 ,1 5 -dihydro-3 1 H ,5 1 H -9-oksa-1(2),3(2,5),5(2,3)- kwas tripyrrola-10(2)-oksanadekafan-1 2 (2)-eno-10 6 -karboksylowy |
|
| Inne nazwy Monoglukuronid bilirubiny
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C39H44N4O12 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 760,797 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Glukuronid bilirubiny jest rozpuszczalną w wodzie reakcją pośrednią w procesie sprzęgania bilirubiny pośredniej. Sam glukuronid bilirubiny należy do kategorii bilirubiny sprzężonej wraz z di-glukuronidem bilirubiny . Jednak tylko ten ostatni jest wydalany głównie z żółcią w normalnych warunkach.
Po wykryciu przez makrofagi i fagocytowaniu osłabionych krwinek czerwonych zawierających hemoglobinę , niezwiązana bilirubina jest uwalniana z makrofagów do osocza krwi. Najczęściej wolna i nierozpuszczalna w wodzie nieskoniugowana bilirubina, posiadająca wewnętrzne wiązanie hydrodrenowe, będzie wiązać się z albuminami oraz w znacznie mniejszym stopniu z lipoproteinami o dużej gęstości w celu zmniejszenia jej hydrofobowości i ograniczenia prawdopodobieństwa niepotrzebnego kontaktu z innymi tkankami i zapobiegają przedostawaniu się bilirubiny z przestrzeni naczyniowej do przestrzeni pozanaczyniowej, w tym do mózgu, i przed zwiększeniem filtracji kłębuszkowej . Niemniej jednak niewielka część bilirubiny pośredniej pozostaje niezwiązana. Wolna niezwiązana bilirubina może zatruć mózg .
Wreszcie albumina prowadzi pośrednią bilirubinę do wątroby. W sinusoidzie wątroby albumina dysocjuje z bilirubiną pośrednią i wraca do krążenia, podczas gdy hepatocyt przenosi bilirubinę pośrednią do ligandyny , a glukuronid sprzęga bilirubinę pośrednią w retikulum endoplazmatycznym , rozrywając wewnętrzne wiązania wodorowe niezwiązanej bilirubiny , co powoduje pośrednie bilirubina mająca właściwość wiecznej półeliminacji i nierozpuszczalna w wodzie oraz poprzez przyłączenie do niej dwóch cząsteczek kwasu glukuronowego w dwuetapowym procesie. Reakcja polega na przeniesieniu dwóch grup kwasu glukuronowego, w tym kwasu glukuronowego UDP, kolejno na grupy kwasu propionowego bilirubiny, głównie katalizowane przez UGT1A1 . Bardziej szczegółowo na temat tej reakcji, ugrupowanie glukuronozylowe jest sprzężone z jednym z bocznych łańcuchów kwasu propionowego, zlokalizowanym na atomach węgla C8 i C12 dwóch centralnych pierścieni pirolowych bilirubiny.
Kiedy pierwszy etap jest całkowicie zakończony, na tym etapie rodzi się substrat glukuronid bilirubiny (znany również jako monoglukuronid ) , który jest rozpuszczalny w wodzie i łatwo wydalany z żółcią . Następnie, o ile drugi etap przyłączania do niego innego kwasu glukuronowego powiedzie się (oficjalnie nazywany „re- glukuronidowanym ”), substrat glukuronid bilirubiny zmieni się w di -glukuronid bilirubiny (8,12-diglukuronid) i zostanie wydalony do kanalików żółciowych za pomocą C-MOAT i MRP2 jako normalna ludzka żółć wraz z niewielką ilością nieskoniugowanej bilirubiny, aż tylko 1 do 4 procent wszystkich pigmentów w normalnej żółci. Oznacza to, że do 96% -99% bilirubiny w żółci jest skoniugowanych.
Zwykle tylko niewielka ilość bilirubiny sprzężonej przedostaje się do ogólnego krążenia. Niemniej jednak, w przypadku ciężkiej choroby wątroby , znacznie większa ilość bilirubiny sprzężonej przedostanie się do krążenia, a następnie rozpuści się w krwi i tym samym zostanie przefiltrowana przez nerki, a tylko część wyciekającej bilirubiny sprzężonej zostanie ponownie wchłonięta do krwiobiegu. kanalików nerkowych , pozostała część będzie obecna w moczu , powodując jego ciemne zabarwienie.
Znaczenie kliniczne
Kliniczne znaczenie glukuronidu bilirubiny dotyczy wielu schorzeń. Leki, które hamują aktywność składników biorących udział w metabolizmie bilirubiny, mogą powodować gromadzenie się bilirubiny we krwi. Dla porównania, koniugacja niektórych leków jest zwykle upośledzona, jeśli wątroba nie może normalnie metabolizować bilirubiny pośredniej.
Nerkowy
Kiedy wydalanie glukuronidu bilirubiny przez nerki jest wykrywane w moczu podczas badania moczu, oznacza to, że wyraźna ilość bilirubiny sprzężonej jest obecna i krąży we krwi.
Zespół Dubina-Johnsona
W zespole Dubina-Johnsona upośledzone wydalanie glukuronidu bilirubiny z żółcią jest spowodowane mutacją w kanalikowym białku oporności wielolekowej 2 (MRP2) . Ciemno zabarwiona wątroba jest spowodowana spolimeryzowanymi metabolitami epinefryny, a nie bilirubiną.
Niewydolność wątroby lub zapalenie wątroby
Jeśli to wątroba nie może skutecznie przenosić bilirubiny pośredniej do glukuronidu bilirubiny, a następnie do di-glukuronidu bilirubiny, konsekwencją będzie hiperbilirubinemia lub żółtaczka wewnątrzwątrobowa (lub wątrobowokomórkowa) .
Ponadto hiperbilirubinemia niezwiązana powstaje w przypadku, gdy składniki wątroby przenoszą bilirubinę pośrednią do glukuronidu bilirubiny w tempie wolniejszym niż powinny. Ten stan jest związany albo ze zmniejszonym wychwytem bilirubiny przez hepatocyty ( zespół Rotora ), albo z wadliwym wiązaniem białek wewnątrzkomórkowych.
W podobny sposób sprzężona hiperbilirubinemia pojawia się w przypadku, gdy składniki wątroby mają trudności z przekształceniem glukuronidu bilirubiny w di-glukuronid bilirubiny. Należy zauważyć, że zablokowanie dróg żółciowych może również prowadzić do hiperbilirubinemii sprzężonej , ale patofizjologia polega na cofaniu się di-glukuronidu bilirubiny z niewielką ilością bilirubiny pośredniej i glukuronidu bilirubiny z dróg żółciowych przez wątrobę do osocza krwi. Stany te są związane albo z wadliwym wiązaniem białek wewnątrzkomórkowych (po raz drugi), albo z zaburzonym wydzielaniem do kanalików żółciowych (zespół Dubina-Johnsona).
Niewydolność wątroby i zapalenie wątroby są najbardziej etiologiczne w hiperbilirubinemii pochodzenia wątrobowego. W przypadku hiperbilirubinemii spowodowanej niedrożnością wewnątrzwątrobowych lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, np. kamicą żółciową , określa się ją jako żółtaczkę pozawątrobową (lub obturacyjną) .
Stężenie bilirubiny nie jest czułym wczesnym wskaźnikiem chorób wątroby , ponieważ wątroba mogła zarezerwować swoją zdolność usuwania bilirubiny w celu oszczędzania energii i odblokować wcześniej zarezerwowaną zdolność, gdy napotkała nagły wzrost poziomu bilirubiny niezwiązanej. Krótko mówiąc, chora wątroba ma jeszcze szansę na pozbycie się nadmiaru niezwiązanej bilirubiny z osocza krwi, wykazując poziom bilirubiny całkowitej mieszczący się w normalnym zakresie referencyjnym.
Choroba Criglera Najjara
W chorobie Criglera Najjara występuje dziedziczny niedobór transferazy glukuronylowej, w wyniku czego w osoczu pojawiają się wysokie stężenia niezwiązanej bilirubiny. Ponadto u osób dotkniętych chorobą może rozwinąć się kernicterus (złogi pigmentu w mózgu), które mogą powodować zwyrodnienie nerwów .
Zespół Gilberta
W zespole Gilberta aktywność transferazy glukuronylowej jest zmniejszona o około 70 %, co prowadzi do niewielkiego nagromadzenia niezwiązanej bilirubiny w osoczu.
Żółtaczka noworodków
Po urodzeniu niemowlęta nie rozwijają wystarczającej zdolności do koniugacji bilirubiny. Od 8% do 11% noworodków rozwinie hiperbilirubinemię w pierwszym tygodniu życia.
Żółtaczka hemolityczna
W żółtaczce spowodowanej hemolizą (żółtaczka przedwątrobowa (lub hemolityczna)) patofizjologia polega na tym, że nadprodukcja bilirubiny z hemolizy pozanaczyniowej lub wewnątrznaczyniowej przekracza zdolność wątroby do jej wydalania. W tym ustawieniu bilirubina obecna w osoczu jest w dużej mierze niezwiązana, ponieważ nie została wchłonięta i skoniugowana przez wątrobę. W tym przypadku całkowita bilirubina w surowicy wzrasta, podczas gdy stosunek bilirubiny bezpośredniej do bilirubiny pośredniej pozostaje 96 do 4, ponieważ do 96%-99% bilirubiny w żółci jest skoniugowane, o czym mowa powyżej.
Uszkodzenie mózgu
Chociaż istnieją badania, które wykazały odwrotną korelację między poziomem bilirubiny w surowicy a występowaniem choroby niedokrwiennej serca , śmiertelnością z powodu raka lub rakiem jelita grubego w populacji ogólnej, potencjalne korzyści z chemoprewencyjnej funkcji bilirubiny i ich związków przyczynowych nie zostały udowodnione . [ nadmierne cytowania ]
