GsMTx-4
| Identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| M-theraphotoxin-Gr1a | |||||||
 | |||||||
| Organizm | |||||||
| Symbol | GsMTx-4 | ||||||
| WPB | 1LU8 | ||||||
| UniProt | Q7YT39 | ||||||
| |||||||
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
glicylo-cysteinylo-leucylo-alfa-glutamylo-fenyloalanylo-tryptofil-tryptofil-lizylo-cysteinylo-asparagilo-prolilo-asparagilo-alfa-aspartylo-alfa-aspartylo-lizylo-cysteinylo-cysteinylo-arginyl-prolilo-lizylo-leucylo-lizylo- cysteinylo-serylo-lizylo-leucylo-fenyloalanylo-lizylo-leucylo-cysteinylo-asparagilo-fenyloalanylo-serylo-fenyloalaninamid (2->17),(9->23),(16->30)-tris(disiarczek)
|
|
Inne nazwy
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 185 H 273 N 49 O 45 S 6 | |
| Masa cząsteczkowa | 4 095,88 g ·mol -1 |
| 1 mg/ml | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Grammostola mechanotoxin # 4 ( GsMTx-4 , GsMTx4 , GsMTx-IV ), znana również jako M-theraphotoxin-Gr1a ( M-TRTX-Gr1a ), jest neurotoksyną wyizolowaną z jadu pająka Chilijska tarantula różana Grammostola łopatkowata (lub Grammostola róża ). Ten amfifilowy peptyd, który składa się z 35 aminokwasów, należy do rodziny peptydów hamujących węzłów cysteinowych (ICK). Zmniejsza czucie mechaniczne poprzez hamowanie kanały mechanoczułe (MSC).
GsMTx-4 służy również jako kationowy peptyd przeciwdrobnoustrojowy przeciwko bakteriom Gram-dodatnim .
Źródło
GsMTx-4 wyizolowano z jadu Grammostola spatulata . Po wykryciu w 1996 r. działania blokującego mechanosensoryczne kanały jadu pająka, GsMTx-4 został wyizolowany i zidentyfikowany z jadu później w 2000 r. Jego stężenie w jadzie wynosi ∼ 2 mM.
Chemia
Struktura
GsMTx-4 ma łańcuch polipeptydowy złożony z 35 aminokwasów o sekwencji GCLEF-WWKCN-PNDDK-CCRPK-LKCSK-LFKLC-NFSF, C-koniec jest amidowany. Toksyna jest amfipatycznym peptydem składającym się z dużej hydrofobowej plamy otoczonej pierścieniem sześciu polarnych reszt lizyny . Te reszty hydrofobowe umożliwiają toksynie przenoszenie całkowitego ładunku +5. Toksyna zawiera trzy wewnątrzcząsteczkowe wiązania dwusiarczkowe , które przyczyniają się do tworzenia jej inhibitora węzła cystynowego (ICK).
Homologia
GsMTx-4 ma mniej niż 50% homologii sekwencji ze wszystkimi innymi znanymi toksynami peptydowymi. Najwyższy procent homologii sekwencji jest wspólny z innymi toksynami tarantuli, które blokują kanały wapniowe bramkowane napięciem i kanały potasowe bramkowane napięciem . ICK, jak również reszty F4, D13 i L20, są konserwowane w tych toksynach tarantuli.
Nieruchomości
Podobnie jak inne peptydy należące do nadrodziny ICK, GsMTx-4 jest amfipatyczny. Dlatego GsMTx-4 jest w stanie oddziaływać z hydrofobową stroną dwuwarstwy lipidowej . Może wnikać w membranę, wiążąc się z grupami anionowymi i kationowymi w oparciu o oddziaływania hydrofobowe i elektrostatyczne. Jednak GsMTx-4 ma słabą selektywność względem fosfolipidów anionowych w stosunku do fosfolipidów obojnaczych dwuwarstwy lipidowej w porównaniu z innymi peptydami ICK.
W przypadku wszystkich peptydów blokujących ICK, powszechnie uważa się, że dominujące reszty aromatyczne w hydrofobowej powierzchni sprzyjają wiązaniu i adsorpcji peptydu do dwuwarstwy lipidowej, pozytywnie przyczyniając się do energii podziału dwuwarstwy. W porównaniu z innymi peptydami ICK, GsMTx-4 ma stosunkowo wysoką zawartość reszt lizyny, co powoduje, że peptyd jest bardziej naładowany dodatnio. Jest to ważne ze względu na jego orientację i głębokość penetracji peptydu do dwuwarstwy lipidowej.
Cel
GsMTx-4 celuje głównie w mechanowrażliwe kanały z rodzin Piezo i TRP , takie jak Piezo1 i TRPC6 , które są generalnie wrażliwe na napięcie dwuwarstwowe. Odpowiada to silnej energii podziału dwuwarstwowego GsMTx-4. Działa również na spektrum zależnych od napięcia kanałów Kv 11.2 sodowych Kv 11.1 ( ludzki Na v 1.1-Na v 1.7), ludzkich kanałów ERG ( i ) oraz receptorów acetylocholiny .
Sposób działania
Molekularny mechanizm hamowania kanałów mechanowrażliwych przez GsMTx-4 jest zależny od dwuwarstwy. Zamiast bezpośrednio wiązać się ze strukturami bramkującymi, jak robią to inne peptydy ICK, GsMTx4 sprawia, że mechanowrażliwe kanały są mniej wrażliwe na mechaniczne napięcie błony dwuwarstwowej. Uważa się, że GsMTx4, poprzez zależne od naprężenia wstawienie do membrany, zniekształca rozkład naprężeń w pobliżu kanałów wrażliwych mechanicznie, co spowoduje, że przenoszenie siły z dwuwarstwy do kanału będzie mniej wydajne. W przeciwieństwie do innych peptydów ICK, działanie GsMTx-4 nie jest stereospecyficzne , ponieważ zarówno L-, jak i D-GsMTx-4 mogą blokować MSC.
Powinowactwo wiązania
Opublikowane wartości KD i . wartości IC50 są wymienione tutaj
| K D | IC50 _ | |
|---|---|---|
| Piezo1 | ~155 nM | - |
| Na v 1.1-1.7 | - | 7,4-14,1 μM |
| Kv 11,1-11,2 _ | - | 10,9-11 μM |
Zastosowanie terapeutyczne
GsMTx-4 może odgrywać rolę w leczeniu arytmii aktywowanych objętościowo lub dystrofii mięśniowej ; potencjalnie ma dobre właściwości terapeutyczne, ponieważ jest dobrze tolerowany po wstrzyknięciu myszom, jest nieimmunogenny, stabilny biologicznie, nie oddziałuje bezpośrednio z MSC i ma długi czas życia farmakokinetycznego.