Fosfataza białkowa 2 A (PP2A) jest trimeryczną fosfatazą serynowo-treoninową składającą się z katalitycznej podjednostki C (PP2Ac), podjednostki rusztowania A i różnych regulatorowych podjednostek B. Co ważne, oszacowano, że zbiorowo kompleksy PP2A mogą defosforylować ogromną większość wszystkich komórkowych białek fosforylowanych seryną / treoniną, w tym dużą liczbę fosfoprotein zaangażowanych w utrzymanie i progresję raka. Funkcjonalna rola PP2A jako supresora ludzkiego nowotworu została potwierdzona badaniami zainicjowanymi przez laboratorium Weinberg, które wykazały, że normalne komórki ludzkie unieśmiertelnione przez nadekspresję TERT i hamowanie p53 i Rb nie mogą być transformowane przez onkogenne formy H-Ras bez jednoczesne hamowanie aktywności PP2A. Badania te ustanowiły paradygmat, że zwiększona aktywność kinaz onkogennych nie jest wystarczająca do napędzania transformacji komórek ludzkich, jeśli aktywność PP2A nie jest jednocześnie hamowana. W uderzającym przeciwieństwie do supresora guza p53, który w nowotworach ludzkich jest głównie inaktywowany przez mutacje, białka kompleksu PP2A mutowane są z niską częstotliwością ( http://www.cbioportal.org ) i raczej wydaje się być hamowana przez nadekspresję białek inhibitorów PP2A, takich jak CIP2A, PME-1 i SET.
CIP2A hamuje aktywność supresora guza PP2A w ludzkich nowotworach złośliwych. Dokładniej, wykazano, że CIP2A hamuje aktywność PP2A wobec onkogennego czynnika transkrypcyjnego c-Myc , a tym samym zapobiega degradacji proteolitycznej c-Myc. Co więcej, CIP2A jest wymagany do wzrostu komórek nowotworowych i tworzenia się guza in vivo. Zgodnie z onkogenną rolą CIP2A, nadekspresja CIP2A promuje wzrost komórek wywołany przez Ras i transformuje unieśmiertelnione komórki ludzkie (HEK-TERV). Niedawno wykazano, że CIP2A reguluje fosforylację i aktywność wielu innych onkoprotein oraz napędza wzrost komórek złośliwych i powstawanie nowotworów w różnych typach ludzkich nowotworów. Co ważne, myszy z niedoborem CIP2A są żywotne, co sugeruje, że ukierunkowanie na onkogenną funkcję CIP2A nie spowodowałoby poważnych skutków ubocznych.
Znaczenie kliniczne
CIP2A ulega nadekspresji w kilku powszechnych nowotworach złośliwych u ludzi, w tym w ludzkim raku płaskonabłonkowym głowy i szyi ( HNSCC ), raka okrężnicy, raka żołądka, raka piersi, raka prostaty i raka płuc. Warto zauważyć, że w tych typach raka nadekspresję CIP2A obserwuje się z bardzo dużą częstotliwością; w raku piersi około 40% pacjentów z rakiem ma nadekspresję CIP2A, podczas gdy we wszystkich innych badanych typach raka częstotliwość wynosi od 65 do 87 procent. W raku piersi ekspresja CIP2A koreluje z agresywnością choroby, podczas gdy w raku żołądka i płuca ekspresja CIP2A prognozuje słabe przeżycie pacjentów. Do tej pory zaobserwowano, że wysoka ekspresja CIP2A przewiduje złe rokowania dla pacjentów w kilkunastu typach nowotworów u ludzi, co czyni go jednym z najczęściej zmienianych ludzkich onkoprotein o znaczeniu klinicznym.
CIP2A ulega również nadmiernej ekspresji w raku prostaty, raku płuc, raku płaskonabłonkowym jamy ustnej i raku żołądka. Ponadto ekspresja CIP2A koreluje z agresywnością raka piersi. Jest również zaangażowany w oporność niektórych przypadków przewlekłej białaczki szpikowej (CML) na imatynib (Gleevec).
IL-10 promuje agresywność nowotworu poprzez regulację w górę transkrypcji CIP2A w gruczolakoraku płuc. Sung WW i in.,. Clin Cancer Res. 1 sierpnia 2013;19(15):4092-103
Czułość starzenia się komórek raka piersi jest definiowana przez pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego między CIP2A i E2F1. Laine A i in., Cancer Discov.2013 luty;3(2):182-97
CIP2A jest celem bortezomibu w ludzkich potrójnie ujemnych komórkach raka piersi. Tseng LM i in. Rak Piersi Res. 2012 26 kwietnia;14(2):R68
CIP2A promuje proliferację komórek progenitorowych plemników i spermatogenezę u myszy. Ventelä S i in., PLoS One.2012;7(3):e33209
Nowotworowy inhibitor PP2A (CIP2A) w rozpoznaniu przewlekłej białaczki szpikowej jest krytycznym wyznacznikiem progresji choroby. Lucas CM i in., Blood. 16 czerwca 2011;117(24):6660-8
Receptor zależności UNC5H2/B wyzwala apoptozę poprzez defosforylację kinazy DAP za pośrednictwem PP2A. Guenebeaud C i in., Mol Celi. 22 grudnia 2010;40(6):863-76
CIP2A pośredniczy w działaniu bortezomibu na fosfo-Akt i apoptozę w komórkach raka wątrobowokomórkowego. Chen KF i in.,. Oncogene 2010 25 listopada;29(47):6257-66
CIP2A jest związany z agresywnością ludzkiego raka piersi. Côme C i in., Clin Cancer Res. 15 sierpnia 2009;15(16):5092-100
Zależna od MYC regulacja i prognostyczna rola CIP2A w raku żołądka. Khanna A i in., J Natl Cancer Inst. 3 czerwca 2009;101(11):793-805
CIP2A hamuje PP2A w ludzkich nowotworach. Junttila MR i in., Celi. 13 lipca 2007;130(1):51-62
