Pentabromopseudilina
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
2,4-Dibromo-6-(3,4,5-tribromo-1H - pirol-2-ilo)fenol |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C10H4Br5N O _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 553,668 g · mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Pentabromopseudilina , pierwszy zgłoszony morski antybiotyk bakteryjny , [ potrzebne źródło ] jest bioaktywnym produktem naturalnym , który zawiera silnie fluorowcowane ugrupowanie 2-arylopirolu. Pentabromopseudilina (PBP) to unikalny hybrydowy związek bromofenolowo-bromopirolowy, który składa się z ponad 70% bromu , co przyczynia się do jego silnej bioaktywności. PBP został po raz pierwszy wyizolowany z Pseudomonas bromoutilis i od tego czasu stwierdzono, że jest wytwarzany przez inne drobnoustroje morskie , w tym Alteromonas luteoviolaceus , Chromobacteria i Pseudoalteromonas spp.
Historia
PBP został po raz pierwszy wyizolowany i opisany w 1966 roku, kiedy Burkholder i współpracownicy zidentyfikowali niezwykły, silnie bromowany antybiotyk pirolowy , który został wyprodukowany z bakterii morskich związanych z talasją , zebranych z wód tropikalnych u wybrzeży La Parguera w Puerto Rico . Wczesne badania tego pierwszego raportu wskazywały na intrygę w odniesieniu do szczególnie silnej aktywności pirolu przeciwko bakteriom Gram-dodatnim , a mianowicie szczepom Staphylococcus aureus , Diplococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes . Jednak pomimo hamowania tych szczepów przy stężeniu leku PBP wynoszącym 0,0063 μg/ml, te obiecujące wstępne wyniki nie przyniosły takiego samego sukcesu w badaniach terapeutycznych in vivo na myszach.
Aktywność biologiczna
Spośród ponad 20 sklasyfikowanych antybiotyków pirolowych, PBP jest najbardziej aktywnym przedstawicielem w swojej klasie i wykazuje wysoką aktywność in vitro ( IC50 = 0,1 μM) przeciwko opornemu na metycylinę Staphylococcus aureus ( MRSA ). Jako taki posłużył jako modelowy przykład potencjalnego znaczenia odkrywania leków z naturalnych produktów morskich jako skutecznego zasobu w obliczu oporności na antybiotyki „ superbakterii ”. Poza tym, że jest silnym antybiotykiem, PBP wykazuje również szeroką gamę in vitro funkcje biologiczne, w tym działanie przeciwnowotworowe, działanie przeciwgrzybicze , hamowanie miozyny , hamowanie ludzkiej lipooksygenazy i fitotoksyczność .
Biosynteza
Biosynteza PBP została po raz pierwszy wykazana w badaniach żywienia izotopami, a następnie biochemicznie, gdy dane genomiczne szczepów wytwarzających PBP stały się łatwo dostępne .
Wczesne badania żywienia izotopami
Pierwsze badania mające na celu zrozumienie biosyntezy PBP były ukierunkowane na identyfikację bloków budulcowych PBP poprzez podawanie znakowanym izotopowo domniemanym prekursorom pierścieni fenolowych i pirolowych bakteriom wytwarzającym PBP. Identyfikacja znaczników izotopowych zawartych w produkcie naturalnym rzuciłaby światło na etapy biosyntezy poprzedzające tworzenie PBP.
W 1994 roku eksperyment żywieniowy przeprowadzony na Alteromonas luteoviolaceus wykazał, że pierścień fenolowy PBP pochodzi ze szlaku szikimowego . W tej pracy ogólne prekursory, które były znakowane 13 C, podawano do hodowli A. luteoviolaceus po zaszczepieniu. Stwierdzono, że włączenie różnych znaczników glukozy ([2-13C ] -, [1,2-13C2 ] - i [3-13C ] ) wskazuje, że pierścień benzenowy PBP pochodzi z metabolizmu węglowodanów i powstał poprzez erytrozo-4-fosforan . Z tych wyników wskazujących na pochodzenie kwasu szikimowego wywnioskowano dalej, że kwas p -hydroksybenzoesowy (4-HBA) może być prawdopodobnym prekursorem grupy fenolowej PBP. Zostało to rzeczywiście udowodnione, gdy zaobserwowano, że znakowany izotopowo 4-HBA jest włączony do pierścienia fenolowego PBP w > 80%. Pomimo tego przełomowego badania nie zaobserwowano wbudowywania 13C w pierścień pirolu PBP .
W 2004 roku w kolejnym badaniu opisano pierścień pirolowy PBP jako pochodzący z L- proliny . Ta praca obejmowała badanie żywienia izotopowego z udziałem 21 różnych Alteromonas luteoviolaceus , które zostały wprowadzone ze znakowaną [5-13 C ]proliną oprócz tyrozyny , histydyny , ornityny , glicyny , bromku potasu (KBr) i PBP. Na podstawie tego eksperymentu żywieniowego ustalono, że całkowite wzbogacenie PBP wzrosło o 60%, co wskazuje, że prolina bezpośrednio przekształciła się w pierścień pirolu.
Genetyczne podstawy biosyntezy pentabromopseudiliny
Biosynteza pentabromopseudiliny, między innymi halopiroli, została wyjaśniona poprzez identyfikację szlaku konserwatywnych bromowanych pirol morskich / fenoli ( bmp ) zidentyfikowanych po raz pierwszy w bakteriach morskich, P. luteoviolacea 2ta16 i P. phenolica O-BC30. Ścieżka bmp opisuje dwumodułowy schemat produkcji naturalnych produktów polibromowanych mikroorganizmów morskich. W pierwszym module ugrupowanie bromofenolowe PBP jest najpierw składane z choryzmatu , który jest następnie przekształcany przez Bmp6, liazę choryzmatu (CL), z wytworzeniem 4-HBA. 4-HBA jest następnie dihalogenowany przez flawiny , Bmp5 (Hal), z wytworzeniem 2,3-dibromofenolu.
Zgodnie z wcześniejszymi badaniami izotopowymi, biosynteza halopirolu PBP poprzez szlak bmp rozpoczyna się od L-proliny. W tym module L-prolina jest acylowana do acylowej domeny białka nośnikowego Bmp1 (białko dwudomeny ACP- tioesterazy (TE)) przez adenylotransferazę proliny Bmp4 (A). Flawinozależna dehydrogenaza Bmp3 (DH) następnie utlenia pierścień prolilowy do pirolu. Załadowane białko jest następnie tribromowane za pomocą halogenazy zależnej od flawiny, Bmp2 (Hal), stając się 2,3,4,5-tetrabromopirolem. Następnie Bmp8 (D), unikalna dehalogenaza podobna do tioredoksyny, usuwa brom C-2 tetrabromopirolu, co następnie umożliwia sprzęganie z wcześniej opisanym 2,4-dibromofenolem poprzez cytochromu P450 , Bmp7 (C).