PRZYTNIJ32
| PRZYTNIJ32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , BBS11, HT2A, LGMD2H, TATIP, trójdzielny motyw zawierający 32, LGMDR8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko 32 zawierające motyw trójdzielny jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen TRIM32 . Od czasu odkrycia w 1995 r. wykazano, że TRIM32 bierze udział w wielu różnych szlakach biologicznych.
Struktura
Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny motywów trójdzielnych (TRIM). Motyw TRIM obejmuje trzy domeny wiążące cynk , RING , B-box typu 1 i B-box typu 2 oraz obszar zwiniętej cewki .
Dystrybucja subkomórkowa
Białko lokalizuje się w ciałach cytoplazmatycznych. Białko zostało również zlokalizowane w jądrze , gdzie oddziałuje z domeną aktywacyjną białka Tat HIV-1 . Białko Tat aktywuje transkrypcję genów HIV-1.
Interakcje
Wykazano, że TRIM32 wchodzi w interakcje z:
- aktyna ,
- ABI2
- c-Myc ,
- dysbindyna i
- piasy ,
Funkcjonować
Mechanizm
Obecnie uważa się, że TRIM32 wykorzystuje dwa różne mechanizmy oddziaływania na cele molekularne. Po pierwsze, może działać poprzez swój N-końcowy palec RING jako ligaza ubikwityny E3 , odpowiedzialna za przyłączanie cząsteczek ubikwityny do reszt lizyny białek docelowych w celu oznaczenia ich do degradacji proteosomów . Obecnie dowody sugerują, że TRIM32 ubikwitynuje wiele białek, w tym c-Myc, dysbindynę, aktynę, piasy i Abl-interactor2 (ABI2). Drugi mechanizm, dzięki któremu uważa się, że działa TRIM32, obejmuje wiązanie białek z C-końcowym powtórzeniem NHL , który, jak wykazano, aktywuje miRNA .
Rozwój
Niedawno badania wykazały znaczenie TRIM32 w rozwoju kory nowej myszy . W korze nowej myszy neuronalne komórki progenitorowe generują komórki potomne, które albo różnicują się w określone neurony, albo utrzymują stan progenitorowy komórki macierzystej. TRIM32 pomaga kontrolować równowagę między komórkami różnicującymi i komórkami progenitorowymi, lokalizując się na biegunie podczas podziału komórek progenitorowych, a tym samym koncentrując się w jednej z dwóch komórek potomnych. Ten asymetryczny podział TRIM32 indukuje różnicowanie neuronów w komórkach potomnych, które zawierają wysokie stężenia TRIM32, podczas gdy komórki o niskich stężeniach TRIM32 zachowują los komórek progenitorowych. Proponowane teorie na temat tego, jak TRIM32 indukuje różnicowanie, obejmują ubikwitynację czynnika transkrypcyjnego c-Myc i wiązanie Argonauta-1 (Ago-1). Wiązanie Ago-1 indukuje aktywność miRNA, zwłaszcza Let-7a , który, jak wykazano, odgrywa rolę w regulowaniu proliferacji i różnicowania neuronów.
Mięśnie szkieletowe
TRIM32 ulega ekspresji w mięśniach szkieletowych , gdzie oddziałuje z miozyną i może ubikwitynować aktynę (wykazano, że robi to in vitro). Jednak nie zaobserwowano różnicy między TRIM32 typu dzikiego i zmutowanym LHMD2H pod względem wiązania aktyny lub miozyny, a zatem mechanizm, który powoduje dystrofię mięśniową, LGMD2H, jest nadal nieznany. Ponadto wiadomo, że TRIM32 ubikwitynuje dysbindynę, białko związane zarówno z mięśniami szkieletowymi, jak i tkanką nerwową. Cel i skutki ubikwitynacji dysbindyny są jak dotąd niejasne.
Znaczenie kliniczne
Choroby związane z mutacjami
Zespół Bardeta-Biedla (BBS): TRIM32 jest jednym z 14 genów, o których wiadomo, że są powiązane z BBS. W szczególności mutacja (P130S) w B-box TRIM32 powoduje BBS.
Dystrofia mięśniowa obręczy kończyny typu 2H (LGMD2H): LGMD2H jest spowodowana 4 mutacjami TRIM32 w C-końcowej domenie NHL: D487N (trzecie powtórzenie NHL), R394H (pierwsze powtórzenie NHL), T520TfsX13 (czwarte powtórzenie NHL) i D588del ( piąta powtórka NHL).
Rak
TRIM32 ulega nadekspresji w komórkach raka skóry. Uważa się, że TRIM32 reguluje NF-κB poprzez ubikwitynację Białkowego Inhibitora Aktywowanego STAT Y ( Piasy ). Piasy działa jako inhibitor NF-κB, a NF-κB jako czynnik antyapoptotyczny. Tak więc, gdy Piasy jest obecny, NF-κB jest hamowany, a keratynocyty ulegają apoptozie pod wpływem promieniowania ultrafioletowego B lub TNFα, zapobiegając powstawaniu raka. Kiedy TRIM32 ulega nadekspresji, Piasy ulega degradacji, umożliwiając działanie NF-κB, a zatem gdy komórki są wystawione na promieniowanie ultrafioletowe-B lub TNFα, apoptoza nie występuje, potencjalnie umożliwiając powstawanie raka.
TRIM32 dodatkowo sprzyja powstawaniu raka poprzez ubikwitynację Abl-interactor 2 ( Abi2 ), który jest supresorem guza i inhibitorem migracji komórek.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
Dalsza lektura
- Albor A, El-Hizawi S, Horn EJ i in. (2006). „Interakcja Piasy z Trim32, ligaza ubikwityny E3 zmutowana w dystrofii mięśniowej obręczy kończyny typu 2H, sprzyja degradacji Piasy i reguluje apoptozę keratynocytów indukowaną przez UVB przez NFkappaB” . J. Biol. chemia . 281 (35): 25850–66. doi : 10.1074/jbc.M601655200 . PMID 16816390 .
- Lim J, Hao T, Shaw C i in. (2006). „Sieć interakcji białko-białko dla ludzkich dziedzicznych ataksji i zaburzeń zwyrodnienia komórek Purkinjego” . komórka . 125 (4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569 . S2CID 13709685 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T i in. (2005). „W kierunku mapy w skali proteomu sieci interakcji białko-białko człowieka”. Natura . 437 (7062): 1173-8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/natura04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Schoser BG, Frosk P, Engel AG i in. (2005). „Wspólność mutacji TRIM32 w powodowaniu miopatii sarcotubular i LGMD2H”. Ann. Neurol . 57 (4): 591-5. doi : 10.1002/ana.20441 . PMID 15786463 . S2CID 6766847 .
- Benzinger A, Muster N, Koch HB i in. (2005). „Ukierunkowana analiza proteomiczna 14-3-3 sigma, efektora p53 powszechnie wyciszanego w raku” . Mol. Komórka. Proteomika . 4 (6): 785–95. doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID 15778465 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA i in. (2004). „Stan, jakość i ekspansja projektu cDNA pełnej długości NIH: Kolekcja genów ssaków (MGC)” . Genom Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Humphray SJ, Oliver K, Hunt AR i in. (2004). „Sekwencja DNA i analiza ludzkiego chromosomu 9” . Natura . 429 (6990): 369–74. Bibcode : 2004Natur.429..369H . doi : 10.1038/natura02465 . PMC 2734081 . PMID 15164053 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH i in. (2003). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości sekwencji cDNA człowieka i myszy” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 99 (26): 16899–903. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Frosk P, Weiler T, Nylen E i in. (2002). „Dystrofia mięśniowa obręczy kończyn typu 2H związana z mutacją w TRIM32, przypuszczalnym genie E3-ubikwityna-ligaza” . Jestem. J. Hum. Genet . 70 (3): 663–72. doi : 10.1086/339083 . PMC 447621 . PMID 11822024 .
- Weiler T, Greenberg CR, Zelinski T i in. (1998). „Gen autosomalnej recesywnej dystrofii mięśniowej obręczy kończyn u Manitoba Hutterites mapuje region chromosomu 9q31-q33: dowód na inne locus dystrofii mięśni obręczy kończyny” . Jestem. J. Hum. Genet . 63 (1): 140–7. doi : 10.1086/301925 . PMC 1377246 . PMID 9634523 .