Tilivalline
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
(6S , 6aS ) -4-hydroksy-6-(1H - indol-3-ilo)-5,6,6a,7,8,9-heksahydropirolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-11-on
|
|
| Inne nazwy epitiliwalna
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C20H19N3O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 333,391 g · mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Tilivalline jest enterotoksyną nierybosomalną i była pierwszą naturalnie występującą pirolobenzodiazepiną (PBD), która została powiązana z chorobą w jelicie człowieka. Wcześniejsze prace wykazały, że tyliwalina PBD wytwarzana przez Klebsiella oxytoca była powiązana z patogenezą zapalenia jelita grubego w zwierzęcym modelu krwotocznego zapalenia jelita grubego związanego z antybiotykami (AAHC). Ponieważ bakteria jelitowa K. oxytoca jest częścią mikroflory jelitowej, a tiliwalina powoduje patogenezę zapalenia jelita grubego, ważne jest zrozumienie biosyntezy i regulacji aktywności tiliwaliny.
Biosynteza
Po pierwsze, kwas 3-hydroksyantranilowy (3HAA) jest biosyntetyzowany z enzymów AroX i syntazy 3-dehydrochinianowej AroB, które biorą udział w syntezie choryzmatu i są niezbędne do biosyntezy tiliwaliny. Choryzmat może następnie zostać przekształcony przez AdsX w celu utworzenia 2-amino-2-dezoksychorismatu (ADIC). Z ADIC do 3HAA można dojść dwiema drogami, z których prawdopodobna opiera się na biosyntezie fenazyny. Na tym szlaku ADIC jest przekształcany w trans- Kwas 2-dihydro-3-hydroksyantranilowy (DHAA) przez izochoryzmat IcmX. Następnie następuje utlenianie DHAA do 3HAA katalizowane przez dehydrogenazę 2,3-dihydrodihydroksybenzoesanową DhbX. Drugi szlak opiera się na biosyntezie tomaymycyny i obejmuje konwersję choryzmatu do kwasu antranilowego, który wymaga syntazy 2-amino-2-deoksyizochoryzmianowej (TomD) i syntazy antranilanowej (TomP). Od K. oxytoca genomie brakuje przypisanego genu TomP, jest mało prawdopodobne, aby ten szlak biosyntetyzował 3HAA. Ponadto eksperymenty z nokautem HmoX wykazały, że enzym ten nie jest potrzebny do syntezy 3HAA. Po biosyntezie 3HAA jest aktywowany, tworząc 3HAA-CoA. Następnie 3HAA-CoA wiąże się ze specyficzną dla tyliwaliny nierybosomalną syntazą peptydową NspA/ThdA. L-prolina jest również aktywowana do swojej postaci CoA i wiąże się ze specyficzną dla tyliwaliny nierybosomalną syntazą peptydową NpsB. Następnie następuje przeniesienie acylu poprzez -NH proliny atakując karbonyl ugrupowania CoA 3HAA, co skutkuje utworzeniem wiązania amidowego na T2 domena NpsB. Następnie następuje redukcyjne uwalnianie z wykorzystaniem NADPH w celu uzyskania otwartego N -acyloprolinylu ( 6 ), który jest końcowym produktem syntezy enzymatycznej. Po biosyntezie związku 6 prowadzi to do tylimycyny ( 2 ) lub culdesacyny ( 3 ) poprzez dwa różne spontaniczne zamknięcia pierścieni. Tylimycynę ( 2 ) można dalej przekształcić w tyliwalinę ( 1 ) poprzez eliminację cząsteczki wody, a następnie nukleofilowy atak wolnego indolu, który jest uwalniany przez bakteryjną tryptofanazę (TnaA) po enzymatycznym rozszczepieniu L-tryptofanu.
Aplikacje
Krwotoczne zapalenie jelita grubego związane z antybiotykami jest chorobą wynikającą z leczenia pacjentów antybiotykami, takimi jak penicyliny, chinolony i cefalosporyny. AAHC powoduje dysbozę z nagłym wystąpieniem krwawej biegunki i skurczów brzucha. Przyczyna AAHC jest nieznana, jednak zasugerowano kilka mechanizmów, takich jak reakcja alergiczna, niedokrwienie błony śluzowej i zakażenie Klebsiella oxytoca . U niektórych pacjentów przerost Klebsiella oxytoca wykazano, że powoduje AAHC z powodu produkcji toksyny tilivalline. Dokładniej, tiliwalina wywołała apoptozę w hodowanych komórkach ludzkich in vivo i zakłóciła funkcję bariery nabłonkowej, co zgadza się z zapaleniem okrężnicy obserwowanym w ludzkim AAHC. Inne badanie dostarczyło odrębnego mechanizmu molekularnego enterotoksyczności tiliwaliny w AAHC, który wykazał, że tiliwalina wiąże się z tubuliną i stabilizuje mikrotubule, prowadząc do zatrzymania mitozy. Zatem zrozumienie mechanizmu, w jaki tilivalline napędza AAHC, identyfikuje ją jako ważny cel w diagnostyce, zapobieganiu i leczeniu zapalenia jelita grubego.
- ; ^ a b c d e f g hi j k l m n o p q r s Dornisch, Elisabeth Pletz, Jakub; Glabonjat, Ronald A.; Marcin, Florian; Lembacher-Fadum, chrześcijanin; Neger, Margit; Högenauer, Christoph; Francesconi, Kevin; Kroutil, Wolfgang; Zangger, Klaus; Breinbauer, Rolf (2017-11-13). „Biosynthese des enterotoxischen Pyrrolobenzodiazepin-Naturstoffs Tilivallin” . chemia angielska . 129 (46): 14948–14952. Bibcode : 2017 AngCh.12914948D . doi : 10.1002/ange.201707737 .
- ^ a b c d e Schneditz, Georg; Renner, Jana; Roier, Sandro; Pletz, Jakub; Herzog, Kathrin AT; Bucker, Roland; Troeger, Hanno; Szyld, Stefan; Weber, Hansjörg; Breinbauer Rolf; Górkiewicz, Gregor (2014-09-09). „Enterotoksyczność peptydu nierybosomalnego powoduje zapalenie jelita grubego związane z antybiotykami” . Obrady Narodowej Akademii Nauk . 111 (36): 13181–13186. Bibcode : 2014PNAS..11113181S . doi : 10.1073/pnas.1403274111 . ISSN 0027-8424 . PMC 4246982 . PMID 25157164 .
- ^ ab Högenauer , Christoph; Langner, przewód; Beubler, Eckhard; Lippe, Irmgard T.; Schicho, Rudolf; Gorkiewicz, Gregor; Krause, Robert; Gerstgrasser, Nikolas; Krejs, Guenter J.; Hinterleitner, Thomas A. (2006-12-07). „Klebsiella oxytoca jako organizm wywołujący krwotoczne zapalenie jelita grubego związane z antybiotykami” . New England Journal of Medicine . 355 (23): 2418–2426. doi : 10.1056/NEJMoa054765 . ISSN 0028-4793 . PMID 17151365 .
- ^ Unterhauser, Katrin; Pöltl, Lisa; Schneditz, Georg; Kienesberger, Sabine; Glabonjat, Ronald A.; Kitsera, Maksym; Pletz, Jakub; Josa-Prado, Fernando; Dornisch, Elżbieta; Lembacher-Fadum, chrześcijanin; Roier, Sandro (2019-02-26). „Klebsiella oxytoca enterotoksyny tylimycyna i tiliwalina mają różne działania uszkadzające DNA gospodarza i stabilizujące mikrotubule” . Obrady Narodowej Akademii Nauk . 116 (9): 3774–3783. Bibcode : 2019PNAS..116.3774U . doi : 10.1073/pnas.1819154116 . ISSN 0027-8424 . PMC 6397511 . PMID 30808763 .