Zespół Hajdu-Cheneya
| Zespół Hajdu-Cheneya | |
|---|---|
| Inne nazwy | Acrodentoosteodysplazja, Arthrodentoosteodysplazja |
 | |
| Hajdu-Cheney | |
| Specjalność |
Reumatologia , genetyka medyczna 
|
Zespół Hajdu-Cheneya , zwany także akroosteolizą z osteoporozą i zmianami w czaszce i żuchwie , artrodentoosteodysplazją i zespołem Cheneya , jest niezwykle rzadką wrodzoną chorobą tkanki łącznej dziedziczoną autosomalnie dominująco , charakteryzującą się ciężką i nadmierną resorpcją kości prowadzącą do osteoporozy i wielu innych możliwe objawy. Mutacje w NOTCH2 , zidentyfikowane w 2011 roku, powodują HCS. HCS jest tak rzadki, że od czasu odkrycia tego zespołu w 1948 roku na całym świecie zgłoszono tylko około 50 przypadków
Symptomy i objawy
Zespół Hajdu-Cheneya powoduje wiele problemów z tkanką łączną danej osoby. Niektóre ogólne cechy osoby z zespołem Hajdu-Cheneya obejmują elastyczność i deformacje kości, niski wzrost, opóźnione nabywanie mowy i zdolności motorycznych , czaszkę dolichocefaliczną , kość robaka , mała szczęka, hipoplastyczne zatoki czołowe, wycisk z podstawy, wiotkość stawów, bulwiaste opuszki palców i ciężka osteoporoza. Kości robaka pojawiają się, gdy między szwami czaszkowymi pojawiają się dodatkowe kości. Płody z zespołem Hajdu-Cheneya często nie będą widoczne podczas USG położniczego rozkładającego ręce. Mogą również mieć nisko osadzone uszy, a ich oczy mogą być dalej od siebie niż u zwykłego dziecka, co nazywa się hiperteloryzmem . Głowy dzieci mogą mieć pewne deformacje kształtu i wielkości ( plagiocefalia ). Wczesna utrata zębów i deformacje kości, takie jak serpentynowe piszczele i strzałki, są również powszechne u osób dotkniętych chorobą. [ potrzebny cytat ]
Genetyka
Zespół Hajdu-Cheneya jest zaburzeniem monogenowym. Zaburzenie jest dziedziczone i kontrolowane przez pojedynczą parę genów. Pojedyncza kopia zmutowanego genu na autosomie powoduje HCS. HCS jest zaburzeniem autosomalnym dominującym, wystarczy jeden rodzic z wadliwym genem, aby przekazać zaburzenie potomstwu. [ potrzebne źródło ]
Mutacje w obrębie ostatniego eksonu kodującego NOTCH2 , które usuwają domenę PEST i unikają rozpadu mRNA za pośrednictwem nonsensów wykazano, że są główną przyczyną zespołu Hajdu-Cheneya. Gen NOTCH2 odgrywa bardzo ważną rolę w szkieletogenezie. Mutacje NOTCH2, które wydają się powodować HCS, występują w ostatnim eksonie kodującym genu (ekson 34). Mutacje te usuwają domeny PEST, które pośredniczą w proteosomalnym niszczeniu białka. Te domeny PEST są usuwane z powodu przedwczesnego kodonu stop w sekwencji aminokwasowej. Zaobserwowano, że wszystkie allele HCS mają przedwczesne zniszczenie białka przed pełną translacją sekwencji PEST. Rezultatem jest dojrzały NOTCH2 gen z częściowo ukończoną sekwencją PEST. W niektórych przypadkach w ogóle nie widać sekwencji PEST. Prowadzi to do braku proteosomalnego zniszczenia białka. [ potrzebne źródło ]
Gen NOTCH2 jest wszechobecny we wszystkich tkankach embrionalnych. Podczas badania HCS na myszach homozygotyczna delecja NOTCH2 prowadzi do śmierci. Ta obserwacja jest ważna, ponieważ wyjaśnia, w jaki sposób fenotyp HCS nie jest izolowany tylko do jednego układu organizmu. że NOTCH2 reguluje osteoklastogenezę RANK-L, czyli wytwarzanie funkcjonalnych osteoklastów. Osteoklasty są składnikiem rozkładającym kość. Dlatego u pacjentów z HCS obserwuje się utratę masy kostnej z powodu nadmiernej aktywacji RANK-L. [ potrzebne źródło ]
Patogeneza
Uważa się, że mechanizmem powodującym HCS jest nieprawidłowość w funkcji osteoblastów i osteoidów. Są to główne składniki rozwoju kości, a niska funkcja każdego z nich prowadzi do słabych kości, które charakteryzują HCS. [ potrzebne źródło ]
Diagnoza
Jedną z głównych metod określania mutacji NOTCH2 , która prowadzi do HCS, jest sekwencjonowanie całego genomu. Następnie następuje przechwytywanie egzomu za pomocą hybrydyzacji w roztworze. Część egzomu genomu składa się z eksonów. Po hybrydyzacji następuje równoległe sekwencjonowanie, co daje około 3,5 Gb danych sekwencji. Te dane sekwencyjne są następnie analizowane. Dzięki analizie sekwencji i prezentacji objawów u pacjentów z HCS okazuje się, że jest to najbardziej definitywna metoda diagnozy. [ potrzebne źródło ]
typy
Testy laboratoryjne ujawniają liczne mutacje HCS. Dwa warianty genetyczne skutkują sporadycznymi objawami HCS, którymi są HCS-02 i HCS-03. Mutacje te powodują objawy, które pojawiają się i znikają, ale były obecne de novo . HCS-03 został zidentyfikowany jako wariant, który jest przekazywany przez członków rodziny dotkniętych chorobą i wykazuje objawy przez całe życie danej osoby. Wszystkie warianty HCS prowadzą do tego samego przedwczesnego zakończenia sekwencji PEST, które upośledzają normalną funkcję NOTCH2 . KARB ma cztery różne receptory, które mają powinowactwo do podobnych ligandów. Są one klasyfikowane jako receptory transbłonowe jednoprzebiegowe. [ potrzebne źródło ]
Leczenie
Od około 2002 roku niektórym pacjentom z tym zaburzeniem proponowano terapię lekową bisfosfonianami ( klasa leków na osteoporozę) w celu leczenia problemów z resorpcją kości związaną z rozpadem kości i wadami rozwojowymi szkieletu, które charakteryzują to zaburzenie. Nazwy marek obejmują Actonel (risedronate / alendronate), wyprodukowany przez Merck Pharmaceuticals. Inne leki to Pamidronate, wyprodukowany przez Novartis i Strontium Ranelate, wyprodukowany przez Eli Lilly. Jednak w bardziej postępujących przypadkach konieczna jest operacja i przeszczep kości. [ potrzebne źródło ]
eponim
Jej nazwa pochodzi od Nicholasa Hajdu (1908–1987), węgiersko-angielskiego radiologa pracującego w Wielkiej Brytanii i Williama D. Cheneya, MD (1899–1985), amerykańskiego radiologa. [ potrzebne źródło ]
Dalsza lektura
- Adès LC, Morris LL, Haan EA (luty 1993). „Wodogłowie w zespole Hajdu-Cheneya” . Dziennik genetyki medycznej . 30 (2): 175. doi : 10.1136/jmg.30.2.175 . PMC 1016286 . PMID 8445627 .
- Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J (wrzesień 2011). „Sekwencjonowanie eksomu jako narzędzie do odkrywania genów choroby mendlowskiej”. Recenzje przyrody. Genetyka . 12 (11): 745–55. doi : 10.1038/nrg3031 . PMID 21946919 . S2CID 15615317 .
- Brennan AM, Pauli RM (maj 2001). „Zespół Hajdu-Cheneya: ewolucja fenotypu i problemy kliniczne”. American Journal of Medical Genetics . 100 (4): 292–310. doi : 10.1002/1096-8628(20010515)100:4<292::AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4 . PMID 11343321 .
- Cremin B, Goodman H, Spranger J, Beighton P (1982). „Kości robaków w osteogenezie imperfecta i innych zaburzeniach”. Radiologia szkieletu . 8 (1): 35–8. doi : 10.1007/BF00361366 . PMID 7079781 . S2CID 21578356 .
- Iwaya T, Taniguchi K, Watanabe J, Iinuma K, Hamazaki Y, Yoshikawa S (1979). „Zespół Hajdu-Cheneya”. Archiwa Chirurgii Ortopedycznej i Urazowej . 95 (4): 293–302. doi : 10.1007/bf00389701 . PMID 547971 . S2CID 2104135 .