emixustat

emixustat

Status prawny
Status prawny	śledczy
Identyfikatory
nazwa IUPAC (1R ) -3-amino-1-[3-(cykloheksylometoksy)fenylo]propan-1-olu;
Numer CAS	1141777-14-1
Identyfikator klienta PubChem	25221720
ChemSpider	28528371
UNII	02DZ1HBF0M
KEGG	D10363
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID50150665
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C16H25NO2 _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	263,381 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz
UŚMIECH C1CCC(CC1)COC2=CC=CC(=C2)[C@@H](CCN)O
InChI InChI=InChI=1S/C16H25NO2/c17-10-9-16(18)14-7-4-8-15(11-14)19-12-13-5-2-1-3-6-13/ h4,7-8,11,13,16,18H,1-3,5-6,9-10,12,17H2/t16-/m1/s1 Klucz:WJIGGYYSZBWCGC-MRXNPFEDSA-N

Emixustat to mała cząsteczka znana z tworzenia nowej klasy związków znanych jako modulatory cyklu wzrokowego (VCM). Formułowany jako chlorowodorek , chlorowodorek emixustatu , jest pierwszym syntetycznym związkiem leczniczym, który ma wpływ na procesy chorobowe siatkówki, gdy jest przyjmowany doustnie . Emixustat został wynaleziony przez brytyjsko-amerykańskiego chemika, Iana L. Scotta, i jest obecnie w fazie 3 badań nad suchym, związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki żółtej (AMD).

Związek ten jest również badany jako potencjalna terapia proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej , cukrzycowego obrzęku plamki żółtej i choroby Stargardta . W 2008 roku Acucela Inc. nawiązała współpracę z Otsuka Pharmaceutical Company w celu opracowania emixustatu (ACU-4429) w ramach umowy o łącznej wartości 263 milionów USD w gotówce i płatnościach za kamienie milowe.

Chlorowodorek emixustatu jest nieretinoidowym drobnocząsteczkowym inhibitorem RPE65 (białka 65 kDa swoistego dla nabłonka barwnikowego siatkówki, znanego również jako izomerohydrolaza retinoidu). Uważa się, że zmniejsza biosyntezę chromoforów wzrokowych i zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów ubocznych siatkówki.

Mechanizm akcji

Uważa się, że istotnym czynnikiem w patogenezie zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD) jest toksyczny produkt uboczny, N-retinylideno-N-retinyloetanoloamina (A2E). A2E jest głównym chromoforem w lipofuscynie i powoduje wytwarzanie tlenu singletowego pod wpływem światła o wysokiej energii. A2E powstaje w wyniku uwolnienia all-trans-retinolu w zewnętrznych segmentach dysków ludzkich fotoreceptorów.

Cykl wizualny

All-trans-retinol jest ważnym składnikiem cyklu widzenia, mechanizmu, za pomocą którego energia świetlna jest przekształcana w energię elektryczną w oku. W cyklu wzrokowym ekspozycja na światło powoduje izomeryzację 11-cis-retinalu do all-trans-retinalu (jako część kompleksu rodopsyny ). Izomeryzacja powoduje uwolnienie energii chemicznej, która jest przetwarzana na sygnał elektryczny (przez szereg różnych komórek), który jest przesyłany do mózgu. All-trans- retinal jest uwalniany z opsyny , redukowany do all-trans-retinolu, następnie transportowany z komórek fotoreceptorów z powrotem do komórek RPE, gdzie jest przechowywany do recyklingu i wykorzystania w przyszłości jako palmitynian retinolu.

Transport all-trans-retinalu z powrotem do komórek RPE nie jest w 100% wydajny i niewielka ilość all-trans-retinalu może się wydostać. To skrapla się z etanoloaminą związaną z błoną, tworząc zasadę Schiffa. Druga cząsteczka all-trans-retinalu reaguje z zasadą Schiffa i tworzy A2E. Tworzenie A2E jest w dużej mierze związane z komórkami fotoreceptorów pręcików. Komórki te stanowią około 95% ludzkich fotoreceptorów i stale przekształcają retinol cis w trans w normalnych warunkach oświetleniowych.

Chlorowodorek emixustatu to syntetyczny małocząsteczkowy nie-retinoid przeznaczony do zatrzymania cyklu wzrokowego poprzez hamowanie tworzenia 11-cis-retinalu. Przechowywany palmitynian all-trans-retinylu jest jednocześnie hydrolizowany i izomeryzowany do 11-cis-retinolu przez RPE-65. 11-cis-retinol jest utleniany do 11-cis retinalu i transportowany do komórek fotoreceptorów, gdzie wiąże się z opsyną, tworząc rodopsynę. Chlorowodorek emixustatu wiąże się z RPE-65 i zapobiega reakcji izomerohydrolazy. Bez 11-cis-retinalu komórki fotoreceptorów pręcików nie wytwarzają już all-trans-retinolu, a produkcja A2E zostaje zatrzymana.

Izomeryzacja all-trans-retinolu do 11-cis-retinolu również odgrywa kluczową rolę w patogenezie cukrzycowego obrzęku plamki (DME), ale w innym wyniku tego samego mechanizmu. Jedną z konsekwencji cukrzycy jest uszkodzenie naczyń krwionośnych; uszkodzone naczynia krwionośne mają mniejszą zdolność przenoszenia tlenu, hamując w ten sposób jeden z najważniejszych procesów biologicznych w oku. Normalne komórki siatkówki wymagają bardzo dużej ilości tlenu. Gdy dostępna jest niewystarczająca ilość tlenu, następuje przebudowa naczyń i słabo przebudowane naczynia krwionośne przeciekają, powodując obrzęk. Konwersja all-trans-retinolu do 11-cis-retinalu jest procesem bardzo intensywnym tlenowo. Blokując izomeryzację retinolu, chlorowodorek emixustatu może zmniejszać zapotrzebowanie siatkówki na tlen, a tym samym uwalniać duże ilości tlenu do innych procesów.

W zakończonym badaniu fazy 1a lek był „dobrze tolerowany” przez mężczyzn i kobiety oraz wykazał zależną od dawki modulację sygnałów elektroretinogramu (ERG). Badanie fazy II, zakończone w 2015 r., dało zależny od dawki, odwracalny wpływ na funkcję pręcika, zgodny z planowanym mechanizmem działania emixustatu.

Zobacz też

• Wizualna fototransdukcja
• izomeraza retinolu

Dalsza lektura

•    Kubota R, Al-Fayoumi S, Mallikaarjun S, Patil S, Bavik C, Chandler JW (marzec 2014). „Faza 1, badanie w zakresie dawek chlorowodorku emixustatu (ACU-4429), nowego modulatora cyklu wzrokowego, u zdrowych ochotników”. siatkówka . 34 (3): 603–9. doi : 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8 . PMID 24056528 . S2CID 5068619 .
•   Akula JD, Hansen RM, Tzekov R, Favazza TL, Vyhovsky TC, Benador IY i in. (sierpień 2010). „Modulacja cyklu wzrokowego w retinopatii nerwowo-naczyniowej”. Eksperymentalne badania oczu . 91 (2): 153–61. doi : 10.1016/j.exer.2010.04.008 . PMID 20430026 .
•    Radu RA, Mata NL, Nusinowitz S, Liu X, Sieving PA, Travis GH (kwiecień 2003). „Leczenie izotretynoiną hamuje akumulację lipofuscyny w mysim modelu recesywnego zwyrodnienia plamki żółtej Stargardta” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (8): 4742–7. Bibcode : 2003PNAS..100.4742R . doi : 10.1073/pnas.0737855100 . PMC 153626 . PMID 12671074 .
•    Przesiewanie PA, Chaudhry P, Kondo M, Provenzano M, Wu D, Carlson TJ i in. (luty 2001). „Hamowanie cyklu wzrokowego in vivo przez kwas 13-cis-retinowy chroni przed uszkodzeniem przez światło i zapewnia mechanizm ślepoty nocnej w terapii izotretynoiną” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (4): 1835–40. Bibcode : 2001PNAS...98.1835S . doi : 10.1073/pnas.041606498 . PMC29343 . _ PMID 11172037 .
•    Mata NL, Weng J, Travis GH (czerwiec 2000). „Biosynteza głównego fluoroforu lipofuscyny u myszy i ludzi ze zwyrodnieniem siatkówki i plamki żółtej, w którym pośredniczy ABCR” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (13): 7154–9. Bibcode : 2000PNAS...97.7154M . doi : 10.1073/pnas.130110497 . PMC 16515 . PMID 10852960 .
•    Parafia CA, Hashimoto M, Nakanishi K, Dillon J, Sparrow J (grudzień 1998). „Izolacja i jednoetapowe przygotowanie A2E i izo-A2E, fluoroforów z ludzkiego nabłonka barwnikowego siatkówki” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (25): 14609-13. Bibcode : 1998PNAS...9514609P . doi : 10.1073/pnas.95.25.14609 . PMC 24497 . PMID 9843937 .
•    Bernstein PS, Lichtman JR, Rando RR (marzec 1986). „Zwarcie cyklu wzrokowego z retinotoksycznymi aminami aromatycznymi” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 83 (6): 1632–5. Bibcode : 1986PNAS...83.1632B . doi : 10.1073/pnas.83.6.1632 . PMC 323137 . PMID 3485289 .

Linki zewnętrzne

• Powiązane patenty, ianscottmolecular.com