eoksyna

eoksyny były rodziną prozapalnych eikozanoidów (związków sygnalizacyjnych, które regulują reakcje zapalne i immunologiczne). Są wytwarzane przez ludzkie eozynofile (klasa białych krwinek ), komórki tuczne , linię komórkową L1236 Reeda-Sternberga pochodzącą z chłoniaka Hodgkina i niektóre inne tkanki. Komórki te wytwarzają eoksyny poprzez wstępne metabolizowanie kwasu arachidonowego , kwasu tłuszczowego omega-6 (ω-6) , poprzez dowolny enzym posiadający aktywność 15-lipoksygenazy . Produkt tego początkowego etapu metabolicznego, kwas 15(S)-hydroperoksyeikozatetraenowy , jest następnie przekształcany w szereg eoksyn przez te same enzymy, które metabolizują 5-lipoksygenazę, produkt metabolizmu kwasu arachidonowego, tj. kwas 5-hydroksyperoksyeikozatetraenowy w szereg leukotrienów . _ Oznacza to, że eoksyny są 14,15-dipodstawionymi analogami 5,6-dipodstawionych leukotrienów .

Blisko spokrewniony zestaw metabolitów 15-lipoksygenazy pochodzi z anandamidu (tj. kwasu arachidonowego zawierającego etanoloaminę zestryfikowaną do reszty karboksylowej). Te eoksynopodobne metabolity, zwane eoksamidami , są również tworzone przez komórki L1235 Reeda-Sternberga i sugeruje się, że odgrywają rolę w chorobie Hodgkina.

Sugeruje się, że eoksyny przyczyniają się do stanu zapalnego w alergiach dróg oddechowych oraz rozwoju i/lub progresji niektórych rodzajów raka , zwłaszcza chłoniaka Hodgkina (rak wywodzący się z białych krwinek), raka prostaty i raka okrężnicy .

Historia i imię

Eoksyny są 14,15-analogami LTA4 , LTC4 , LTD4 i LTE4 . Ponieważ leukotrieny i 14,15-leukotrieny mają bardzo podobne nazwy, 14,15-leukotrieny zostały przemianowane na „eoksyny”, aby uniknąć nieporozumień, które mogą wynikać z nazywania obu grup „leukotrienami”. Eoksyny wywodzą swoją nazwę od eozynofilów , rodzaju komórek, w których pierwotnie odkryto je w obfitości.

typy

Jak wskazano w poniższej sekcji Biochemia, istnieją 4 rodzaje chemicznie różnych eoksyn, które są wytwarzane seryjnie z metabolitu 15-lipoksygenazy kwasu arachidonowego, a mianowicie 15(S) -hydroperoksy - 5Z , 8Z , 11Z , 13E -kwas eikozatetraenowy (tj. 15(S)-HpETE):

Biochemia

15-lipoksygenaza (tj. ALOX15 lub ALOX15B ) metabolizuje kwas arachidonowy do 15( S )-HpETE (patrz kwas 15-hydroksyikozatetraenowy ); 15( S )-HpETE jest następnie przekształcany w kwas 14,15- trans- epoksydowy, 14,15-trans-epoksydowy oksydo-5 Z ,8 Z ,10 E ,13 E- eikozatetraenowy (tj. Eoksyna A ₄ (również określany jako EXA ₄ ) przez jedną z 15-lipoksygenaz 15-(S)-HpETE jest następnie metabolizowany do kwasu 14(R)-glutotionylo-15(S)hydroksy-5Z , 8Z , 10E , 13E - eikozatetraenowego (tj. Eoksyna C ₄ lub EXC ₄ ) przez sprzężenie z glutationem poprzez działanie syntazy leukotrienu C4 . EXC ₄ zawiera glutation (tj. γ-L-glutamylo-L-cysteinyloglicynę) związany w konfiguracji R z węglem 14. EXC ₄ jest ponadto metabolizowany przez usunięcie reszty γ-L-glutamylowej z wytworzeniem EXD ₄ , który z kolei jest dalej metabolizowany przez usunięcie reszty glicyny z wytworzeniem EXE _4. Te przemiany metaboliczne są podobne i dlatego uważa się, że pośredniczą w nich te same enzymy, które metabolizują kwas 5- LTA4 _{hydroperoksyeikozatetraenoci} LTD4 _{kwasu arachidonowego (tj} LTC4 _{. 5(} S )-HpETE) do leukotrienów peptydowych, , , i LTE4 _.

Sekwencja szlaku tworzenia eoksyn jest następująca:

Kwas arachidonowy → kwas 15( S )-hydroperoksy-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13E - eikozatetraenowy (15( S )-HPETE)) przez 15-LOX-1 lub ewentualnie 15-LOX-2 , tj. ALOX15 i ALOX15B, odpowiednio
15( S )-HPETE → EXA4 przez 15-LOX-1
EXA4 → EXC4 przez syntazę LTC4 zwaną również „S-transferazą glutationu II”
EXC4 → EXD4 przez niezidentyfikowany enzym z klasy gamma-glutamylotransferazy
EXD4 → EXE4 przez niezidentyfikowany enzym klasy dipeptydazy

kwasu arachidonowego + O ₂ → 15 (S) -HpETE → EXA ₄ → EXC ₄ → EXD ₄ → EXE ₄ ) jest analogiczny do szlaku tworzenia leukotrienów (tj. kwas arachidonowy + O ₂ → 5(S)-HpETE → LTA ₄ → LTC ₄ → LTD ₄ → LTE ₄ ). EXA ₄ , podobnie jak LXA ₄ , jest postrzegany jako wewnątrzkomórkowy produkt pośredni, który jest szybko przekształcany w produkty niższego szczebla, podczas gdy EXC ₄ , EXD ₄ i EXE ₄ , podobnie jak LTC ₄ , LTD ₄ i LTE ₄ , są uważane za zewnątrzkomórkowe środki stymulujące funkcje komórek.

Źródła

Komórki i tkanki bogate w aktywność 15-LOX-1, takie jak ludzkie eozynofile , komórki tuczne pochodzące z pępowiny , polipy nosa od osób uczulonych, komórki nabłonka dróg oddechowych i komórki L1236 Reeda-Sternberga pochodzące z guzów Hodgkina, wytwarzają eoksyny. EC4 jest również wytwarzany przez mieszaninę neutrofii wielojądrzastych i eozynofilów wyizolowanych z krwi świnek miniaturowych leczonych alergenem, a ECA4 jest wytwarzany przez mysie eozynofile; brak 15-LOX-1, zakłada się, że komórki te wykorzystują 12/15-lipoksygenazę do zainicjowania tej syntezy. Rzeczywiście, myszy z niedoborem 12/15-lipooksygenazy wykazują osłabioną reakcję alergicznego zapalenia dróg oddechowych w porównaniu z myszami kontrolnymi typu dzikiego.

Funkcjonować

Eoksyny zostały po raz pierwszy zdefiniowane w 2008 roku i nie ustalono jeszcze, czy odgrywają jakąkolwiek rolę w fizjologii lub patologii człowieka. Jednak ich wytwarzanie jest stymulowane w ludzkich eozynofilach przez fizjologicznych agonistów, takich jak prostaglandyna D2 , leukotrien C4 i interleukina 5 . Co więcej, eoksyny stymulują przepuszczalność naczyń w modelu ludzkiego śródbłonka naczyniowego ex vivo, aw małym badaniu z udziałem 32 ochotników produkcja EXC4 przez eozynofile wyizolowane od astmatyków o ciężkim przebiegu i nietolerujących aspiryny była większa niż u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodną astmą. Odkrycia te doprowadziły do sugestii, że eoksyny mają działanie prozapalne i biorą udział w ciężkiej astmie, atakach astmy wywołanych przez aspirynę i być może innych reakcjach alergicznych. Kolejne badanie wykazało, że poziomy eoksyn w wydychanym powietrzu osób z astmą wrażliwych na aspirynę i nietolerujących aspiryny nie wzrosły po prowokacji aspiryną i nie korelowały z ciężkością choroby.

Produkcja eoksyn przez komórki Reeda-Sternburga doprowadziła również do sugestii, że są one zaangażowane w chłoniaka choroby Hodgkina i prawdopodobnie raka prostaty, raka okrężnicy i inne rodzaje raka.

eoksamidy

Wykazano, że te same szlaki, które metabolizują kwas arachidonowy do eoksyn, metabolizują anandamid , N -arachidonoiloetanoloaminę (tj. kwas arachidonowy zawierający etanoloaminę zestryfikowaną do reszty karboksylowej) do zestawu eoksamidów, które są identyczne z ich odpowiednikami eoksyn, z wyjątkiem tego, że posiadają ester etanoloaminy . Te metabolity zostały nazwane EXA ₄ etanoloamidem, EXC ₄ etanoloamidem, EXD ₄ etanoloamidem i EXE ₄ etanoloamidem. Produkty te zostały utworzone przez linię komórkową L1236 Reed Sternberg prezentowaną z anandamidem; ludzkie płytki krwi prezentowane z eoksamidem _A4 wytwarzały EXC4 _etanoloamid , EXD4 _etanoloamid i EXE4 _etanoloamid . Aktywność i funkcja tych metabolitów etanoloamidu nie została opisana.

Zobacz też

Linki zewnętrzne