ALOX15

Arachidonian 15-lipoksygenazy królika europejskiego .
Identyfikatory
ALOX15
, 12-LOX, 15-LOX-1, 15LOX-1, 15-lipoksygenaza arachidonianowa, 15-LOX, LOG15
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

ALOX15 (nazywana również 15-lipoksygenazą arachidonianową, 15-lipoksygenazą-1, 15-LO-1, 15-LOX-1) jest, podobnie jak inne lipoksygenazy, kluczowym enzymem w metabolizmie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych do szerokiego zakresu fizjologicznych i patologicznie ważne produkty. ▼ Funkcja genu

Kelavkar i Badr (1999) stwierdzili, że produkt genu ALOX15 bierze udział w działaniu przeciwzapalnym, przebudowie błon i rozwoju/przerzutach raka. Kelavkar i Badr (1999) opisali eksperymenty, które dostarczyły danych, które potwierdziły hipotezę, że utrata genu TP53 lub zwiększenie aktywności wynikające z ekspresji jego zmutowanych form reguluje aktywność promotora ALOX15 u ludzi i myszy, aczkolwiek w sposób kierunkowy przeciwne maniery. W badaniach tych zdefiniowano bezpośredni związek między aktywnością genu ALOX15 a ustalonym genem supresorowym nowotworu zlokalizowanym w bliskim sąsiedztwie chromosomów. Kelavkar i Badr (1999) odnieśli się do tego jako dowodu, że 15-lipoksygenaza jest genem mutatorowym. ▼ Mapowanie

Poprzez analizę PCR panelu somatycznego DNA hybrydy człowieka i chomika, Funk i in. (1992) wykazali, że geny dla 12-lipoksygenazy i 15-lipoksygenazy znajdują się na ludzkim chromosomie 17, podczas gdy najbardziej niepowiązana lipoksygenaza (5-lipoksygenaza) została zmapowana na chromosomie 10.

Kelavkar i Badr (1999) stwierdzili, że gen ALOX15 mapuje się do 17p13.3 w bliskim sąsiedztwie genu supresorowego guza TP53 (191170). U ludzi kodowana jest przez gen ALOX15 zlokalizowany na chromosomie 17p 13.3. Ten gen o masie 11 kilopar zasad składa się z 14 eksonów i 13 intronów kodujących białko o masie 75 kilodaltonów , złożone z 662 aminokwasów. 15-LO należy odróżnić od innego ludzkiego enzymu 15-lipoksygenazy, ALOX15B (określanego również jako 15-lipoksygenaza-2). ortologi ALOX15, określany jako Alox15, jest szeroko rozpowszechniony w gatunkach zwierząt i roślin, ale zwykle ma inną aktywność enzymatyczną i wytwarza nieco inne produkty niż ALOX15.

Nomenklatura

Ludzki ALOX15 był początkowo nazywany 15-lipoksygenazą arachidonianu lub 15-lipoksygenazą, ale późniejsze badania ujawniły drugi ludzki enzym o aktywności 15-lipoksygenazy, jak również różne enzymy Alox15 ssaków innych niż człowiek, które są blisko spokrewnione z ludzkim ALOX15, a zatem są jego ortologami . Niemniej jednak wiele z tych ostatnich enzymów Alox15 posiada głównie lub wyłącznie 12-lipoksygenazę niż aktywność 15-lipooksygenazy. W związku z tym ludzki ALOX15 jest obecnie określany jako arachidonian-15-lipoksygenaza-1, 15-lipoksygenaza-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, ludzka 12/15-lipoksygenaza, leukocytarna 12-lipoksygenaza arachidonianu, lub lipoksygenaza omega-6 arachidonianu. Drugi odkryto ludzką 15-lipoksygenazę, produkt ALOX15B gen jest określany jako ALOX15B, 15-lipoksygenaza arachidonianowa 2, 15-lipoksygenaza-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, 15-lipoksygenaza arachidonianowa typu II, 15-lipoksygenaza arachidonianowa drugiego typu i 15-lipoksygenaza arachidonianowa ; a mysie, szczury i króliki ortologi ludzkiego ALOX15, które mają 74-81% identyczności aminokwasów z ludzkim enzymem, są powszechnie określane jako Alox15, 12/15-lipoksygenaza, 12/15-LOX lub 12/15-LO ).

Zarówno ludzkie geny ALOX15, jak i ALOX15B znajdują się na chromosomie 17; ich produkty białkowe mają identyczność sekwencji aminokwasów wynoszącą zaledwie ~38%; różnią się również wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi , które preferują jako substraty i wykazują różne profile produktów, gdy działają na te same substraty.

Dystrybucja tkanek

Ludzkie białko ALOX15 ulega silnej ekspresji w eozynofilach i retikulocytach krążących we krwi , komórkach, komórkach nabłonka dróg oddechowych oskrzeli, komórkach nabłonka sutka, komórkach Reeda-Sternberga chłoniaka Hodgkina , komórkach nabłonka rogówki i komórkach dendrytycznych ; jest słabiej eksprymowany w makrofagach pęcherzyków płucnych , tkankowych komórkach tucznych , fibroblastach tkankowych , neutrofilach krwi krążącej , komórkach śródbłonka naczyń , stawach błony maziowej , płyn nasienny , komórki nabłonka gruczołu krokowego i komórki nabłonka przewodu sutkowego.

Rozmieszczenie Alox15 u naczelnych podrzędnych, aw szczególności u gryzoni, różni się znacznie od rozmieszczenia ludzkiego ALOX15; to, wraz z ich różnymi głównymi produktami (np. 12-HETE zamiast 15-HETE) sprawiło, że odkrycia dotyczące funkcji Alox15 w modelach szczurów, myszy lub królików były trudne do ekstrapolacji na funkcje ALOX15 u ludzi.

Czynności enzymatyczne

Aktywność lipooksygenazy

Enzymy ALOX15 i Alox15 to niehemowe dioksygenazy zawierające żelazo . Zwykle katalizują przyłączanie tlenu cząsteczkowego O
2 jako reszty nadtlenowej do wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA), które zawierają dwa podwójne wiązania węgiel-węgiel , które dla ludzkiego ALOX15 znajdują się między atomami węgla 10 i 9 oraz 7 i 6, licząc od tyłu ostatni lub omega (tj. ω) węgiel na końcu metylowym PUFA (węgle te są również określane jako ω-10 i ω-9 oraz ω-7 i ω-6). W PUFA, które nie mają trzeciego podwójnego wiązania węgiel-węgiel między ich atomami węgla ω-13 i ω-12, ludzki ALOX15 tworzy półprodukty nadtlenowe ω-6; w PUFA, które mają to trzecie podwójne wiązanie, ludzki ALOX15 wytwarza peroksy-półprodukt ω-6, ale także niewielkie ilości peroksy-półproduktu ω-9. Natomiast enzymy Alox15 gryzoni wytwarzają prawie wyłącznie półprodukty nadtlenowe ω-9. Jednocześnie enzymy ALOX15 i Alox15 gryzoni przestawiają podwójne wiązania węgiel-węgiel, aby doprowadzić je do 1 S -hydroksy-2 E ,4 Z - konfiguracja dienowa . Enzymy ALOX15 i Alox15 działają z wysokim stopniem stereospecyficzności , tworząc produkty, które pozycjonują resztę hydroperoksy w konfiguracji stereoizomeru S.

Aktywność lipohydroperoksydazy

Ludzki ALOX15 może również przekształcić nadtlenkowy związek pośredni PUFA w cykliczny eter z trójatomowym pierścieniem, tj. pośredni epoksyd , który jest atakowany przez cząsteczkę wody, tworząc produkty epoksydowo-hydroksylowe PUFA. Eoksyny stymulują przepuszczalność naczyń w modelu ludzkiego śródbłonka naczyniowego ex vivo.

Aktywność syntazy leukotrienów

Epoksyd kwasu arachidonowego PUFA wytwarzany przez ALOX15 - eoksyna A4 może być również sprzęgany z glutationem z wytworzeniem eoksyny B4, której produkt może być dalej metabolizowany do eoksyny C4 i eoksyny D4.

Substraty, metabolity substratów i aktywności metabolitów

Wśród substratów fizjologicznych enzymy AlOX15 człowieka i gryzoni działają na kwas linolowy , kwas alfa-linolenowy , kwas gamma-linolenowy , kwas arachidonowy, kwas eikozapentaenowy i kwas dokozaheksaenowy , gdy występują nie tylko jako wolne kwasy, ale także gdy są włączone jako estry do fosfolipidów , glicerydy lub estry cholesterolu . Enzym ludzki jest szczególnie aktywny w stosunku do kwasu linolowego, preferując go w stosunku do kwasu arachidonowego. Jest mniej aktywny wobec PUFA, które są estrami w obrębie cytowanych lipidów.

Kwas arachidonowy

Kwas arachidonowy (AA) ma podwójne wiązania między atomami węgla 5-6, 8-9, 11-12 i 14-15; te wiązania podwójne znajdują się w cis (patrz izomeria cis – trans lub Z w przeciwieństwie do konfiguracji trans lub E ). ALOX15 dodaje resztę wodoronadtlenową do AA na atomach węgla 15 iw mniejszym stopniu 12, tworząc kwas 15( S )-hydroperoksy-5Z , 8Z , 11Z , 13E - eikozatetraenowy (15( S )-HpETE) i 12( S )-hydroperoksy- 5Z , 8Z kwas , 10E ,14Z-eikozatetraenowy (12( S )-HpETE); oczyszczony enzym tworzy 15( S )-HpETE i 12( S )-HpETE w stosunku produktu ~4-9 do 1. Oba produkty mogą być szybko redukowane przez wszechobecne komórkowe enzymy peroksydazy glutationowej do odpowiadających im analogów hydroksylowych, 15( S )-HETE (patrz kwas 15-hydroksyeikozatetraenowy ) i 12( S )-HETE (patrz kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy ). 15( S )-HpETE i 15( S )-HETE wiążą się i aktywują Receptor leukotrienów B4 2 aktywuje receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów iw wysokich stężeniach powoduje, że komórki wytwarzają toksyczne reaktywne formy tlenu ; jeden lub więcej z tych efektów może być przynajmniej częściowo odpowiedzialny za ich zdolność do promowania odpowiedzi zapalnych, zmiany wzrostu różnych linii komórek rakowych u ludzi, kurczenia różnych typów naczyń krwionośnych i stymulowania patologicznego zwłóknienia w tętnicach płucnych i wątrobie. patrz kwas 15-hydroksyikozatetraenowy nr 15(S)-HpETE i 15(S)-HETE ). 15( S )-HpETE i 15( S )-HETE są estryfikowane do fosfolipidów błonowych , gdzie mogą być magazynowane, a następnie uwalniane podczas stymulacji komórek. Jednym z aspektów tego przetwarzania jest to, że oba produkty są stopniowo estryfikowane w mitochondriów podczas dojrzewania krwinek czerwonych (patrz erytropoeza ) i tym samym może służyć jako sygnał do degradacji mitochondriów i dojrzewania tych prekursorów czerwonych krwinek u myszy. Szlak ten działa wraz z dwoma innymi szlakami usuwania mitochondriów i dlatego nie wydaje się niezbędny do dojrzewania mysich krwinek czerwonych.

15-( S )-HpETE i 15( S )-HETE mogą być dalej metabolizowane do różnych bioaktywnych produktów, w tym:

Pomniejsze produkty ALOX15, 12-( S )-HpETE i 12( S )-HETE, posiadają szeroki zakres działania. Jeden lub oba z tych związków stymulują komórki przez wiązanie i aktywację dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G , GPR31 i receptora leukotrienowego B4 2 ; 12S - HETE działa również jako antagonista receptora , wiążąc się z receptorem tromboksanu , ale go nie stymulując , hamując w ten sposób działanie tromboksanu A2 i prostaglandyny H2 (patrz Kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy # Cele receptora i mechanizmy działania ). Jako przynajmniej częściową konsekwencję tych działań ukierunkowanych na receptory, jeden lub oba produkty ALOX15 wykazują działanie prozapalne, wywołujące cukrzycę i rozszerzające naczynia krwionośne w modelach zwierzęcych; działanie promujące raka na hodowane ludzkie komórki rakowe; i inne działania (patrz Kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy#Działania i możliwe znaczenie kliniczne ). Te dwa produkty są również dalej metabolizowane do różnych produktów bioaktywnych, w tym:

Kwas dokozaheksaenowy

Ludzki ALOX15 metabolizuje kwas dokozaheksaenowy (DHA) do kwasu 17S- Hydroperoksy -4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -kwas dokozaheksaenowy (17S - HpDHA) i 17S - hydroksy-4Z , 7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -kwas dokozaheksaenowy (17 S -HDHA). Jeden lub oba z tych produktów stymulują namnażanie się linii ludzkich komórek piersi i prostaty w hodowli, a 17S - HDHA posiada silną wyspecjalizowaną aktywność mediatora proresolve (patrz wyspecjalizowane mediatory proresolve #DHA-derived Resolvins ). Jeden lub oba te produkty mogą być dalej metabolizowane enzymatycznie do:

Kwas eikozapentaenowy

Ludzki ALOX15 metabolizuje kwas eikozapentaenowy do kwasu 15S- hydroperoksy -5Z , 8 Z ,11Z , 13E , 17E - eikozapentaenowego (15S - HpEPA) i 15S - hydroksy-5Z , 8Z , 11Z , 13 kwas E ,17E - eikozapentaenowy (15S - HEPA); 15 S -HEPA hamuje zależną od ALOX5 produkcję mediatora prozapalnego, LTB4 w komórkach, a tym samym może pełnić funkcję przeciwzapalną. Produkty te mogą być dalej metabolizowane do:

n-3 Kwas dokozaeksaenowy

Komórki ludzkie i tkanki myszy metabolizują kwas n-3 dokozapentaenowy (tj. kwas 7Z , 10Z , 13Z , 16Z , 19Z - dokozapentaenowy, patrz kwas klupanodonowy ) do serii produktów, które zostały sklasyfikowane jako wyspecjalizowane mediatory proresolwinowe. Opierając się na analogii metabolizmu kwasu dokozaheksaenowego do rozdzielania D, przypuszcza się, że 15-lipoksygenaza, najprawdopodobniej ALOX15 u ludzi, bierze udział w tym metabolizmie. Te produkty, określane jako n-3 Resolven D's (RvD n-3 's), to:

Kwas linolowy

Ludzki 15-LOX-1 woli kwas linolowy niż kwas arachidonowy jako główny substrat, utleniając go przy węglu 13, tworząc kwas 13( S )-hydroperoksy-9Z , 11E - oktadecenowy (13-HpODE lub 13( S )-HpODE ), który można następnie zredukować do odpowiedniej pochodnej hydroksylowej, 13( S )-HODE lub 13-HODE (patrz kwas 13-hydroksyoktadekadienowy ). Oprócz 13( S )-HpODE, inne niż ludzkie ortologi 15-LOX1, takie jak mysi 12/15-LOX i sojowy 15-LOX, metabolizują kwas linolowy do 9-hydroperoksy-10E , 12 Z kwas -oktadekenowy (9-HpODE lub 9( S )-HpODE), który jest szybko przekształcany w 9( S )-HODE (9-HODE) (patrz kwas 9-hydroksyoktadekadienowy )). 13( S )-HODE działa poprzez receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów oraz TRPV1 i ludzkie receptory GPR132 , stymulując różne odpowiedzi związane z dojrzewaniem monocytów, metabolizmem lipidów i aktywacją neuronów (patrz Kwas 13-hydroksyoktadekadienowy ## Aktywność 13-HODE ); 9( S )-HODE jest markerem chorób z udziałem stres oksydacyjny i może przyczyniać się do tej choroby, jak również do odczuwania bólu i miażdżycy tętnic (patrz kwas 9-hydroksyoktadekadienowy##Biologiczna i kliniczna istotność 9-HODE ). Dwa HODE mogą być dalej metabolizowane do ich ketonów , kwasu 13-okso-9Z , 11E - oktadecenowego i kwasu 9-okso-10E , 12Z - oktadecenowego; te ketony zostały uznane za biomarkery i możliwe czynniki przyczyniające się do zapalnego składnika miażdżycy tętnic, choroby Alzheimera , Stłuszczeniowe zapalenie wątroby i inne stany patologiczne.

Kwas dihomo-γ-linolenowy

Ludzkie neutrofile, przypuszczalnie używając swojego ALOX 15, metabolizują kwas dihomo-γ-linolenowy (kwas 8Z , 11Z , 14Z - eikozatrienowy) do kwasu 15S- hydroperoksy - 8Z , 11Z , 13E - eikozatrienowego i 15S- kwas hydroksy-8Z , 11Z , 13E - eikozatrienowy (15S - HETrE). 15 S -HETrE wykazuje działanie przeciwzapalne.

Badania manipulacji genami

Myszy z niedoborem genu 12/15-lipoksygenazy (Alox15) wykazują przedłużoną odpowiedź zapalną wraz z różnymi innymi aspektami patologicznie wzmocnionej odpowiedzi zapalnej w eksperymentalnych modelach uszkodzenia rogówki, zapalenia dróg oddechowych i zapalenia otrzewnej . Myszy te wykazują również przyspieszone tempo postępu miażdżycy tętnic, podczas gdy myszy poddane nadekspresji 12/15-lipoksygenazy wykazują opóźnione tempo rozwoju miażdżycy tętnic. Króliki z nadekspresją Alox15 wykazywały zmniejszone niszczenie tkanek i utratę kości w modelu zapalenia przyzębia . Wreszcie, myszy kontrolne, ale nie myszy z niedoborem 12/15-lipoksygenu, reagowały na podawanie kwasu eikopentaenowego zmniejszając liczbę zmian chorobowych w modelu endometriozy . Badania te wskazują, że tłumienie stanu zapalnego jest główną funkcją 12/15-lipoksygenazy i wyspecjalizowanych mediatorów proresolve wytwarza u gryzoni; chociaż 12/15-lipoksygenaza gryzoni różni się od ludzkiego ALOX15 profilem metabolitów PUFA, które wytwarza, jak również różnymi innymi parametrami (np. podobną główną funkcję przeciwzapalną u ludzi.

Znaczenie kliniczne

Choroby zapalne

Ogromna i rosnąca liczba badań na modelach zwierzęcych sugeruje, że 15-LOX-1 i jego lipoksyna, rezolwina i metabolity protektyny (patrz Specjalistyczne mediatory proresolacyjne ) hamują, ograniczają i leczą różnorodne choroby zapalne, w tym zapalenie przyzębia , zapalenie otrzewnej , posocznicę i inne reakcje zapalne wywołane przez patogen; w egzemie , artretyzmie , astmie , mukowiscydozie , miażdżycy , zapaleniu tkanki tłuszczowej ; w oporność na insulinę występująca w otyłości, która jest związana z cukrzycą i zespołem metabolicznym ; oraz w chorobie Alzheimera . Chociaż nie wykazano jeszcze, że badania te przekładają się na choroby ludzi, syntetyczne rezolwiny i lipoksyny pierwszej i drugiej generacji, które w przeciwieństwie do swoich naturalnych analogów są stosunkowo odporne na inaktywację metaboliczną, zostały wykonane i przetestowane jako inhibitory zapalenia na modelach zwierzęcych. Te syntetyczne analogi mogą okazać się przydatne klinicznie w leczeniu cytowanych ludzkich chorób zapalnych.

Poprzez metabolizowanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych ω-3, kwasu eikozapentaenowego i kwasu dokozaheksaenowego, do 17-HpDHA, 17-HDHA oraz rezolwin i protektyn, uważa się, że działanie metaboliczne 15-LOX-1 jest jednym z mechanizmów, dzięki którym dieta ω-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe, zwłaszcza olej rybny , łagodzą stany zapalne, choroby związane z zapaleniem i niektóre nowotwory.

Astma

Sugeruje się, że 15-LOX-1 i jego 5-okso-15-hydroksy-ETE oraz metabolity eoksyn mogą przyczyniać się do, a zatem jako cele przyszłych badań i leczenia astmy wywołanej przez alergeny u ludzi , astmy wywołanej przez aspirynę i być może inne choroby alergiczne.

Rak

W raku jelita grubego, piersi i nerek poziomy 15-LOX-1 są niskie lub nieobecne w porównaniu z odpowiednikami w prawidłowych tkankach raka i/lub poziomy te gwałtownie spadają w miarę postępu raka. Wyniki te, jak również badanie transgenu 15-LOX-1 na raku okrężnicy u myszy sugerują, ale nie dowodzą, że 15-LOX-1 jest supresorem guza .

Metabolizując wielonienasycone kwasy tłuszczowe ω-3, kwas eikozapentaenowy i kwas dokozaheksaenowy, do lipoksyn i rezolwin, uważa się, że 15-LOX-1 jest jednym z mechanizmów, dzięki którym wielonienasycone kwasy tłuszczowe ω-3 pochodzące z pożywienia, zwłaszcza olej rybi, mogą zmniejszać częstości występowania i/lub progresji niektórych nowotworów. Rzeczywiście, zdolność kwasu dokozaheksaenowego do hamowania wzrostu hodowanych ludzkich komórek raka prostaty jest całkowicie zależna od ekspresji 15-LOX-1 przez te komórki i pojawia się dzięki wytwarzaniu przez ten enzym metabolitów kwasu dokozaheksaenowego, takich jak 17(S)- HpETE, 17(S)-HETE i/lub i ewentualnie izomer protektyny DX (kwas 10S, 17S-dihydroksy-4Z, 7Z, 11E, 13Z, 15E, 19Z-dokozaheksaenowy)

Kelavkar i wsp. wykazali, że nieprawidłowa nadekspresja 15-LO-1 występuje w ludzkim PCa, szczególnie PCa wysokiego stopnia, oraz w śródnabłonkowej neoplazji gruczołu krokowego wysokiego stopnia (HGPIN) oraz że mysi ortolog jest zwiększony w genetycznie opartej na SV40 opracowane mysie (GEM) modele PCa, takie jak LADY i TRansgeniczny gruczolakorak gruczołu krokowego myszy. Ukierunkowana nadekspresja h15-LO-1 (genu nadeksprymowanego w ludzkim PCa i HGPIN) w gruczole krokowym myszy jest wystarczająca do promowania proliferacji nabłonka i rozwoju mPIN. Wyniki te potwierdzają, że 15-LO-1 odgrywa rolę w inicjacji raka prostaty i jako wczesny cel dietetycznych lub innych strategii zapobiegawczych. Model myszy FLiMP powinien być również przydatny w krzyżówkach z innymi modelami GEM w celu dalszego zdefiniowania kombinacji zmian molekularnych niezbędnych do progresji PCa.

Notatki

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ALOX15&oldid=1140862633 ”