sonlikromanol
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
(2S ) -6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo- N -[(3R ) -piperydyn-3-ylo]-3,4-dihydrochromeno-2-karboksyamid
|
|
Inne nazwy
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| Bank Leków | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C19H28N2O3 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 332,444 g · mol -1 |
| Wygląd | Białe ciało stałe |
| Gęstość | 1,2±0,1 g/cm 3 |
| Temperatura topnienia | 226,2 ° C (439,2 ° F; 499,3 K) |
| Temperatura wrzenia | 570,8 ± 50,0 ° C przy 760 mmHg (1059,4 ° F; 844,0 K) |
| 0,224 mg/ml | |
| dziennik P | 2.39 |
| Kwasowość ( p Ka ) | 8.90, 11.20 |
| Zagrożenia | |
| Punkt zapłonu | 299,0 ° C (570,2 ° F; 572,1 K) |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Sonlicromanol (KH176) to doustny lek na etapie klinicznym opracowany przez Khondrion jako potencjalne leczenie dziedzicznych chorób mitochondrialnych, takich jak choroba Leigha , MELAS i LHON . Z powodu dysfunkcji mitochondriów obserwuje się u tych pacjentów podwyższony poziom komórkowych reaktywnych form tlenu (ROS), co powoduje szeroki zakres objawów. Aktywny metabolit Sonlicromanolu (KH176m lub KH183) ma kilka mechanizmów działania, działając zarówno jako przeciwutleniacz, jak i jako modulator redoks reaktywnych form tlenu (ROS). Poprzez selektywne tłumienie mikrosomalna syntaza prostaglandyny E-1 (mPGES-1) , Sonlicromanol ma nawet siłę działania jako lek przeciwnowotworowy dla raka z nadekspresją mPGES-1, takiego jak rak prostaty . Obecnie Sonlicromanol jest w fazie II badań klinicznych w badaniach KHENERGYZE, KHENEREXT i KHENERGYC jako silny kandydat w leczeniu chorób mitochondrialnych.
Zastosowanie medyczne
Sonlicromanol został opracowany głównie jako lek łagodzący objawy u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, takimi jak choroba Leigha, MELAS (mitochondrialna, encefalomiopatia, kwasica mleczanowa i epizody udaropodobne) oraz LHON (dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera). Objawy tych chorób mitochondrialnych obejmują zmęczenie, utratę siły i koordynacji mięśni, upośledzenie funkcji poznawczych, migrenę , niewydolność serca, cukrzycę i zahamowanie wzrostu. Objawy te są konsekwencją upośledzenia jednego z pięciu kompleksów tworzących system fosforylacji oksydacyjnej , zlokalizowane na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Zakłócenie mitochondrialnej równowagi redoks skutkuje zwiększonym komórkowym stresem oksydacyjnym z powodu zwiększonego poziomu ROS. Szczególnie nadtlenku i nadtlenku wodoru są podwyższone w przypadku dysfunkcji mitochondriów, co wywołuje stan zapalny.
Oprócz chorób mitochondrialnych, sonlicromanol okazał się również potencjalnie użyteczny jako lek przeciwnowotworowy. Tylko rak z nadekspresją mPGES-1, taki jak rak prostaty, może być leczony Sonlicromanolem. Przyszłe badania będą musiały udowodnić, czy Sonlicromanol rzeczywiście ma zastosowanie w tej dziedzinie.
Historia
Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały obiecujące profile farmakokinetyczne i bezpieczeństwa Sonlicromanol., co pozwoliło na randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badania kliniczne fazy 1, przeprowadzone na zdrowych ochotnikach płci męskiej. To pierwsze badanie in vivo na ludziach przeprowadzono począwszy od 2015 r., a wyniki opublikowano w 2017 r. Wyniki eksploracyjnego badania fazy IIA, badania KHENERGY, opublikowano w 2019 r. Badanie to obejmowało jednoośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane , kontrolowane placebo dwukierunkowe badanie krzyżowe, podczas którego pacjenci otrzymywali 100 mg Sonlicromanolu i placebo w losowej kolejności, oba przez 28 dni. Obecnie trwają trzy badania fazy II. W badaniu KHENERGYZE pacjenci otrzymują 50 mg Sonlicromanolu, 100 mg Sonlicromanolu i placebo przez 28 dni w przypadkowej kolejności. Zarówno określenie dawki, jak i ocena skuteczności są celem tego badania, którego zakończenie planowane jest na maj 2022 r. KHENEREXT to badanie kontrolne, które jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem, podczas którego pacjenci otrzymują 50 lub 100 mg Sonlicromanolu dwa razy dziennie przez cały rok, aby zbadać długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność. Wreszcie, trwa badanie KHENERGYC, którego celem jest ujawnienie bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki u dzieci
Synteza i struktura
Stwierdzono, że rozpuszczalna w wodzie postać witaminy E (Trolox) i przeciwutleniacze pochodzące z troloxu są obiecującymi kandydatami na leki na choroby mitochondrialne. Aby dokładniej zbadać te właściwości, Khondrion zsyntetyzował 226 związków poprzez modyfikację łańcucha bocznego na ugrupowaniu karboksylowym, zachowując jednocześnie grupę chromanylową, zachowując w ten sposób zdolność przeciwutleniającą. Zdolność do wychwytywania komórkowych ROS i ochrony komórek pochodzących od pacjentów przed zaburzeniami redoks przetestowano na mitochondrialnych komórkach pacjentów. Obliczone wartości IC50 z testu ROS i wartości EC50 z testu Redox Stress Survival dla wszystkich przebadanych związków wykazały, że KH176 (Sonlicromanol) miał najlepszą ogólną wydajność pod względem właściwości, takich jak siła działania, stabilność, rozpuszczalność w wodzie, biodostępność doustna, krew -przepuszczalność bariery mózgowej i metabolizm. We wszystkich badaniach stosowany jest stereoizomer (S,R) Sonlicromanolu.
Metabolizm
Najważniejszy metabolit Sonlicromanolu powstaje w wyniku biotransformacji katalizowanej przez cytochrom P450 3A4 , co prowadzi do aktywnego metabolitu KH176m (KH183). U ludzi i zwierząt stwierdzono łącznie 20 metabolitów sonlicromanolu, z których większość powstaje w wyniku utleniania, hydratacji i glukuronidacji. Stopień metabolizmu in vitro był raczej niski: tylko 2-15% związku macierzystego było metabolizowane po 120 minutach. Jednak in vivo średnio 83% zostało przekształcone w KH176m po 4 tygodniach dawkowania.
Mechanizm akcji
Pacjenci z chorobami mitochondrialnymi mają podwyższony poziom ROS, co prowadzi do zwiększonego stresu komórkowego. In vivo metabolit Sonlicromanolu, KH176m, działa zarówno jako modulator redoks (poprzez hamowanie mPGES-1), jak i jako przeciwutleniacz (poprzez tioredoksynę / peroksiredoksynę system). Sugeruje się, że szlak modulatora redoks KH176m przebiega w następujący sposób. W wyniku podwyższonego poziomu ROS wzrasta poziom prostaglandyny E2 (PGE2), wywołując stan zapalny. Sugeruje się, że KH176m selektywnie hamuje aktywność mPGES-1. Tym samym blokowana jest nadprodukcja PGE2. Jeśli poziom PGE2 spada, reakcje prozapalne są zmniejszone, a tym samym zmniejszają się objawy chorób mitochondrialnych. Oprócz bezpośredniego hamowania aktywności mPGES-1, KH176m również pośrednio zmniejsza ekspresję transkrypcyjną mPGES-1. Dzieje się tak, ponieważ PGE2 indukuje pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która zwiększa transkrypcję mPGES1, która jest zmniejszona, jeśli poziomy PGE2 są zmniejszone.
Drugim szlakiem, w którym KH176m zmniejsza stan zapalny, jest przeciwutleniacz, ukierunkowany na ROS, które są ważne w patogenezie zaburzeń dotyczących mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej. Zwłaszcza tworzenie ROS przez kompleks fosforylacji oksydacyjnej I jest redukowane przez celowanie w enzymy antyoksydacyjne w układzie tioredoksyna/peroksiredoksyna. Stwierdzono, że KH176m zwiększa aktywność przeciwutleniającą peroksiredoksyny, co z kolei redukuje nadtlenek wodoru do wody. Konieczne są dalsze badania, aby dowiedzieć się, czy KH176m działa jako kofaktor aktywności peroksydazy lub zmienia zależną od peroksiredoksyny sygnalizację redoks.
Skuteczność
Bezpieczeństwo i skuteczność Sonlicromanolu oceniono w randomizowanym badaniu kontrolnym (RCT) fazy I u zdrowych ochotników oraz w RCT fazy IIA u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum mitochondrialnego m.3243A > G. Badania wykazały, że Sonlicromanol ma akceptowalny profil bezpieczeństwa i farmakokinetykę. Wykazano również, że Sonlicromanol był dobrze tolerowany przez okres leczenia wynoszący 28 dni i miał pozytywny wpływ na funkcje poznawcze, co jest istotnym obciążeniem dla pacjentów z chorobą mitochondrialną. Wykazano również, że sonlicromanol poprawia sprawność motoryczną myszy z mutacją naśladującą chorobę Leigha. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie objawów depresyjnych związanych z chorobą mitochondrialną oraz odnotowano pozytywny wpływ na czujność i nastrój. Mechanizm poprawy objawów depresyjnych i czujności jest obecnie nieznany i może być konsekwencją innych efektów leczenia Sonlicromanolem, takich jak zmniejszenie migrenowego bólu głowy, zmniejszenie dolegliwości mięśniowych lub zwiększenie energii. Efekty te mają szczególne znaczenie w leczeniu pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, ale Sonlicromanol może być również pomocny dla osób z bólem zapalnym, zapalnymi chorobami neurologicznymi, nowotworami zapalnymi, a nawet rakiem. Badania kliniczne fazy II dotyczące Sonlicromanolu dodatkowo potwierdziły, że osoby z m.3243A>G i innymi chorobami mitochondrialnymi doświadczają poprawy nastroju i czujności.
Niekorzystne skutki
Sonlicromanol był dobrze tolerowany w dawkach sięgających 800 mg w pojedynczej dawce i 400 mg dwa razy na dobę. Zarówno grupy leczone sonlicromanolem, jak i placebo zgłaszały ból głowy jako najczęstsze działanie niepożądane. Dopiero gdy stężenie w osoczu przekroczy 500 ng/ml, obserwuje się przyspieszenie akcji serca i ciśnienie krwi. Chociaż nie było oczywistego związku dawka-odpowiedź dla któregokolwiek z działań niepożądanych po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki, pojedyncza dawka 2000 mg spowodowała nieoczekiwanie cięższe zdarzenia niepożądane. Nudności, wymioty, zawroty głowy i zaburzenia psychiczne zostały opisane na tym poziomie, który jest 10-krotnie wyższy niż przewidywana skuteczna dawka dobowa dla ludzi wynosząca 200 mg/dobę, wraz z wydłużonym skorygowanym czasem QT. Stwierdzono, że sonlicromanol ma zależny od dawki wpływ na repolaryzację serca. Po podaniu pojedynczej dawki 800 mg i 2000 mg sonlicromanolu oraz wielokrotnych dawek 400 mg dwa razy na dobę obserwowano wydłużenie odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany według Fridericii). Badania post-hoc wykazały, że wydłużenie odstępu QTcF było związane ze zmianami morfologii i innych odstępów sercowych. Zgodnie ze szczegółowym badaniem elektrokardiogramów nie zaobserwowano nieprawidłowości elektrofizjologicznych serca po podaniu pojedynczej dawki 200 mg lub mniejszej lub wielokrotnych dawek doustnych 100 i 200 mg dwa razy na dobę. Stwierdzono, że dawka 100 mg dwa razy dziennie zapewnia dobrą równowagę między pożądanym efektem a działaniem niepożądanym.
Wykazano, że sonlicromanol oddziałuje z P-glikoproteiną (PgP), która może transportować lek poza komórki. To, wraz z podejrzewanym hamowaniem CYP3A4, może zwiększać stężenie KH176(m) w osoczu. Konsekwencją może być nasilenie działań niepożądanych, zwłaszcza dotyczących repolaryzacji serca.
Toksyczność
W 2017 roku przeprowadzono I fazę badania Sonlicromanolu na zdrowych ochotnikach płci męskiej. W badaniu stwierdzono, że KH176 jest dobrze tolerowany do pojedynczych dawek 800 mg i dawek wielokrotnych 400 mg dwa razy na dobę i ma profil farmakokinetyczny wspierający dawkowanie dwa razy na dobę. Jednak przy wysokich dawkach KH176 wykazywał klinicznie istotne zmiany w elektrofizjologii serca. Zmiany obejmowały wydłużenie odstępu QTc i zmiany w morfologii załamka T. Przy niższych dawkach nie stwierdzono zmian w elektrofizjologii serca w porównaniu z placebo. U zdrowych ochotników nie zaobserwowano wpływu na biomarkery redoks. Ponadto badania niekliniczne i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego ani działania fototoksycznego.
Wpływ na zwierzęta
Farmakokinetykę w osoczu i dystrybucję KH176(m) w tkankach po podaniu pojedynczej dawki dożylnej (2 mg/kg) lub doustnej (10 mg/kg) badano u samców myszy i szczurów. Wyniki pokazują, że KH176 ma wysoką biodostępność po podaniu doustnym, odpowiednio 68% i 74%. KH176(m) stwierdzono również w narządach, takich jak mózg, serce, mięśnie i wątroba. U myszy i szczurów oba związki wykazywały wysoki klirens osoczowy i krótki okres półtrwania ze względu na szybkie tempo metabolizmu.
W 28-dniowym badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym u psów i szczurów zbadano toksykokinetykę KH176(m) po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki. Od dnia 1 do dnia 28 oba gatunki wykazywały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na KH176(m). Na żadnym poziomie dawki nie zaobserwowano znaczącej akumulacji ogólnoustrojowej ekspozycji na KH176(m) po wielokrotnym podaniu. W dniu 1. i dniu 28. stosunki KH176m do KH176 w ekspozycji ogólnoustrojowej wahały się od 0,67 do 0,97 u psów i od 0,055 do 0,091 u szczurów. Nie stwierdzono różnic między płciami w narażeniu ogólnoustrojowym na KH176(m).