Benzo( c )fluoren
![7H-Benzo[c]fluorene](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Benzocfluorene.svg)
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
7H - Benzo[ c ]fluoren |
|
| Inne nazwy Tetracyklo[8.7.0.0 2,7.0 12,17 ] heptadeka-1,3,5,7,9,12,14,16-oktaen [ potrzebne źródło ]
|
|
| Identyfikatory | |
| CHEBI | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.005.372 |
| Numer WE |
|
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
| Nieruchomości | |
| C 17 H 12 | |
| Masa cząsteczkowa | 216,283 g·mol -1 |
| Gęstość | 1,185 g/cm 3 |
| Temperatura topnienia | Przewidywano 125–127 ° C (257–261 ° F; 398–400 K) |
| Temperatura wrzenia | Przewidywano 398 ° C (748 ° F; 671 K). |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Benzo[ c ]fluoren jest wielopierścieniowym węglowodorem aromatycznym (WWA) o działaniu mutagennym . Jest składnikiem smoły węglowej , dymu papierosowego i smogu i uważa się, że jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do jego właściwości rakotwórczych . Mutagenność benzo[ c ]fluorenu przypisuje się głównie tworzeniu metabolitów , które są reaktywne i zdolne do tworzenia adduktów DNA . Według KEGG jest to czynnik rakotwórczy grupy 3 (nieklasyfikowany pod względem rakotwórczości dla ludzi). Inne nazwy benzo[ c ]fluorenu to 7H - benzo[ c ]fluoren, 3,4-benzofluoren i NSC 89264.
Struktura i reaktywność
Struktura benzo[ c ]fluorenu jest przedstawiona w infoboksie po prawej stronie. Jest to aromatyczna fluorenu z dodatkowym pierścieniem benzenowym . Ten pierścień benzenowy jest przyłączony do atomów węgla 3 i 4 cząsteczki pochodzącej od fluorenu. Trójwymiarowa struktura benzo[ c ]fluorenu jest również przedstawiona w infoboksie po prawej stronie. Jest w większości płaski, ponieważ składa się z 3 pierścieni aromatycznych. Tylko 2 atomy wodoru w pierścieniu 5 są zorientowane w płaszczyźnie 3D.
Synteza
Benzo[ c ]fluoren występuje naturalnie w smole, ale można go również zsyntetyzować ręcznie w czteroetapowym procesie, który przedstawiono na poniższym rysunku. Produktem wyjściowym jest 1-indanon (1). Jest on bromowany w reakcji podstawienia do 3-bromoindanonu (2) przy użyciu odczynnika N -bromosukcynoimidu . Substancja ta jest odwodorniana do 2H - inden-1-onu (3) przy użyciu odczynnika trietyloaminy . Benzo[ c ]fluorenon-9 (4) powstaje w wyniku samokondensacji 2H - inden-1-onu po podgrzaniu. Ostatnim etapem jest redukcja tego związku za pomocą hydratu hydrazyny , z wytworzeniem benzo[ c ]fluorenu (5).
Metabolizm
Ogólnie karcynogeneza PAH polega na aktywacji przez enzym P-450 metabolitów epoksydu diolu z pierścieniem epoksydowym w rejonie zatoki lub fiordu. Te metabolity epoksydu diolu są reaktywne i zdolne do tworzenia adduktów DNA (patrz sąsiedni obraz). Chociaż benzo[ c ]fluoren nie ma regionu zatoki ani fiordu, przechodzi podobną transformację z regionem pseudo-zatoki, który reaguje zamiast tego. Uważa się, że zaangażowanym typem cytochromu P 450 jest CYP1A1.
Biotransformacja jest przedstawiona na poniższym obrazku . Najpierw benzo[ c ]fluoren (1) przekształca się w trans-3,4-dihydrodiol (2). Substancja ta jest przekształcana przez CYP1A1 w wysoce rakotwórcze metabolity anty -diolepoksyd (3) i syn -diolepoksyd (4).
ADME benzo[ c ]fluorenu i ogólnie WWA
Wchłanianie
Benzo[ c ]fluoren i ogólnie WWA są wchłaniane głównie przez połknięcie, wdychanie i kontakt ze skórą. Ponadto, w zależności od nośnika (środka transportowego), w którym znajdują się WWA, wartości procentowe absorpcji mogą się różnić. Spożycie benzo[ c ]fluorenu sprawia, że jest on bardzo silnym czynnikiem nowotworowym w płucach. W szczególności benzo[ c ]fluoren jest lepiej wchłaniany w płucach.
Dystrybucja
Po wchłonięciu benzo[ c ]fluoren dostaje się do limfy, krąży we krwi i jest metabolizowany. Dystrybucja WWA zależy od ich lipofilowości i prawdopodobnie benzo[ c ]fluoren może z łatwością przenikać przez błonę komórkową z powodu tej lipofilowości. Zostało to udowodnione w przypadku podobnych substancji, takich jak fluoren i fluoranten , ale nie zostało to jeszcze zbadane w przypadku benzo[ c ]fluorenu.
Metabolizm i wydalanie
Benzo[ c ] fluoren jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP w wątrobie . Istnieją również dowody na to, że w płucach powstaje większa liczba metabolitów, co może wyjaśniać, dlaczego benzo[ c ]fluoren jest tak silnym czynnikiem nowotworowym płuc. Możliwe, że benzo[ c ]fluoren może mieć unikalny (i wciąż nieznany) mechanizm aktywacji lub transportu, co wyjaśnia, dlaczego celem są płuca. Początkowe etapy metabolizmu, biotransformacja fazy I , opisano powyżej.
Udowodniono, że w przypadku wielu WWA są one sprzężone w fazie II z glukuronidem , siarczanem lub glutationem . Konieczne są dalsze badania na ten temat w przypadku benzo[ c ]fluorenu. Koniugaty glukuronidowe i siarczanowe metabolitów WWA są na ogół wydalane z żółcią i moczem . Koniugaty glutationu są dalej metabolizowane do kwasów merkapturowych w nerkach i są wydalane z moczem. Hydroksylowane metabolity WWA są wydalane z ludzkim moczem zarówno w postaci wolnych metabolitów hydroksylowanych, jak i metabolitów hydroksylowanych sprzężonych z kwasem glukuronowym i siarczanem.
Mechanizm akcji
Rakotwórcze metabolity benzo[ c ]fluorenu wiążą się z DNA, co polega na otwarciu pierścienia epoksydowego w anty- i syn-diolepoksydzie benzo[ c ]fluorenu. Metabolity benzo[ c ]fluorenu wiążą się z DNA w nieznany jeszcze sposób.
Kiedy addukt DNA tworzy się w miejscu krytycznym dla regulacji różnicowania lub wzrostu komórek, może powodować raka. Jeśli aberracja w DNA nie zostanie dobrze naprawiona przez NER , mutacja wystąpi podczas replikacji komórki. Ponadto wiadomo, że najbardziej dotknięte komórkami wydają się być te, które szybko się replikują, takie jak szpik kostny, skóra i tkanka płucna, podczas gdy tkanki o wolniejszym tempie obrotu, takie jak wątroba, są mniej podatne.
Ekspozycja na benzo[ c ]fluoren in vivo prowadzi do indukcji głównie nowotworów płuc, gdzie działa on jako przywodziciel DNA. Guzy płuc powstają po miejscowym zastosowaniu smoły węglowej u myszy, ale także po jej spożyciu. Oczekuje się , że oprócz udziału w nowotworach płuc, benzo[ c ]fluoren i jego metabolity biorą udział w powstawaniu różnych nowotworów . Tworzenie adduktów DNA w ludzkich guzach piersi, wątrobiaku i gruczolakoraku okrężnicy przez te metabolity wykazano in vitro. Te addukty i te obserwowane w guzach płuc myszy były podobne, co potwierdza hipotezę, że komórki ludzkie są zdolne do tworzenia mutagennych metabolitów.
Narażenie środowiskowe
Benzo[ c ]fluoren należy do grupy związków zwanych wielopierścieniowymi węglowodorami aromatycznymi (WWA). WWA i ich pochodne są wszechobecne w środowisku i powstają w kilku procesach przemysłowych i spalania .
Pracownicy w branżach lub branżach wykorzystujących lub produkujących węgiel , ropę naftową lub produkty węglowe są najbardziej narażeni na narażenie na WWA. Ogólnie rzecz biorąc, WWA powstają podczas tych procesów przemysłowych w wyniku niecałkowitego spalania lub pirolizy materii organicznej. Im wyższa temperatura, tym więcej WWA powstaje.
Niektóre z tych WWA, takie jak benzo[ c ]fluoren, są czynnikami rakotwórczymi i mutagennymi oraz mogą działać jako substancje zaburzające funkcjonowanie układu hormonalnego . Aby oszacować skutki zdrowotne wynikające z narażenia na WWA i benzo[ c ]fluoren konieczne jest określenie stężenia tych związków w atmosferze. Dokonano tego w badaniu przeprowadzonym przez Morisaki i in. 2016. Porównali stężenia różnych WWA, w tym benzo[ c ]fluorenu w Pekinie i Kanazawie zimą i latem.
|
RPF
|
Pekin
|
Kanazawa
|
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
zima
|
lato
|
zima
|
lato
|
||||||
|
str./m 3
|
BaPek
|
str./m 3
|
BaPek
|
str./m 3
|
BaPek
|
str./m 3
|
BaPek
|
||
|
Fluor
|
0,08
|
46000±28000
|
3.7
|
550±140
|
0,04
|
160±72
|
0,013
|
57±22
|
0,005
|
|
B[ a ]P
|
1
|
27000±20000
|
26,9
|
960±320
|
0,96
|
93±49
|
0,093
|
99±18
|
0,099
|
|
B[ c ]F
|
20
|
11000±6100
|
215,5
|
40±12
|
0,79
|
13±5
|
0,254
|
2,7±0,52
|
0,053
|
|
...
|
|||||||||
|
Całkowity
|
360000±23000
|
292,8
|
8500±2100
|
3.05
|
1600±710
|
0,58
|
890±170
|
0,29
|
|
Naukowcy skorygowali względną mutagenność związków w porównaniu z benzo[ a ]pirenem . Wyniki tego przedstawiono jako BaPeq, które jest równe stężeniu związku pomnożonemu przez siłę działania związku w porównaniu z benzo[ a ]pirenem (RPF). Chociaż zmierzone stężenia benzo[ c ]fluorenu są dość niskie, po skorygowaniu o mutagenność, benzo[ c ]fluoren jest najważniejszym WWA spośród tych, które zostały zmierzone pod względem możliwego zagrożenia dla zdrowia.
Bezpieczeństwo
Rakotwórczość
W jednym badaniu przeprowadzono test Amesa z benzo[ c ]fluorenem. Zastosowano dwa różne szczepy, TA100 i TA98. Jedna grupa każdego szczepu miała frakcję wątroby szczura, a jedna grupa nie. Różnica między szczepem TA100 i TA98 polega na tym, że szczep TA98 ma mutację z przesunięciem ramki odczytu, a TA100 ma mutację polegającą na podstawieniu zasady. Gdy zwiększa się ilość benzo[ c ]fluorenu w szczepie drożdży TA 100, ilość rewertantów na płytkę nie wzrasta. Jedynie w przypadku płytki szczepu TA98, która zawierała frakcję wątroby szczura, wyższa dawka benzo[ c ]fluorenu wydaje się odpowiadać większej ilości rewertantów. Wskazuje to, że benzo[ c ]fluoren jest metabolizowany przez enzymy w wątrobie szczura do silniejszych związków mutagennych. Związki te miały wpływ tylko na szczep TA98. Wskazuje to, że addukty utworzone przez metabolity benzo[ c ]fluorenu powodują mutacje przesunięcia ramki odczytu , a nie mutacje punktowe .
|
|
| Krzywą odpowiedzi na dawkę benzo[ c ]fluorenu nanoszono na skórę myszy. Dane pochodzące z | Test Amesa z benzo[ c ]fluorenem. Dane pochodzące z |
Wpływ na zwierzęta
W jednym badaniu na zwierzętach myszy karmione smołą węglową rozwinęły guzy płuc. Addukty DNA u tych myszy zostały przeanalizowane i można je było prześledzić wstecz do benzo[ c ]fluorenu. To i inne podobne badanie sugeruje udział benzo[ c ]fluorenu w działaniu rakotwórczym smoły węglowej podawanej doustnie.
Inne badanie wykazało, że benzo[ c ]fluoren jest również rakotwórczy u myszy, gdy jest stosowany miejscowo , wywołując raka płuc i skóry. Na podstawie wyników tego badania sporządzono krzywą odpowiedzi na dawkę , patrz obrazek powyżej.
Ta figura przedstawia poziom adduktu DNA po nałożeniu pewnej dawki benzo[ c ]fluorenu na skórę myszy. Ten poziom jest podobny w płucach iw skórze, co sugeruje, że benzo[ c ]fluoren jest mutagenem ogólnoustrojowym .
Skutki narażenia na benzo[ c ]fluoren badano również na szczurach. W jednym z tych badań ustalono, że wątroba jest głównym miejscem depozycji benzo[ c ]fluorenu po podaniu pojedynczej dawki doustnej, niezależnie od wielkości dawki. Stwierdzono, że 55-69% znakowanego benzo[ c ]fluorenu było wydalane z kałem , a 8-10% z moczem. Podczas gdy benzo[ c ]fluoren znaleziony w kale nie ulegał biotransformacji, próbki moczu wykazywały głównie polarne metabolity benzo[ c ]fluorenu.