Wirus Coxsackie i receptor adenowirusa

CXADR
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CAR, CAR4/6, HCAR, wirus Coxsackie i receptor adenowirusowy, cząsteczka adhezyjna komórek Ig-podobnych, CXADR Cząsteczka adhezyjna komórek Ig-podobnych
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Wirus Coxsackie i receptor adenowirusowy (CAR) to białko , które u ludzi jest kodowane przez gen CXADR . Białko kodowane przez ten gen jest receptorem błonowym typu I dla wirusów Coxsackie z grupy B i adenowirusów z podgrupy C. Białko CAR ulega ekspresji w kilku tkankach, w tym w sercu , mózgu i bardziej ogólnie w komórkach nabłonka i śródbłonka . W mięśniu sercowym CAR jest zlokalizowany w interkalowanych strukturach dysku, które elektrycznie i mechanicznie łączą sąsiednie kardiomiocyty . CAR odgrywa ważną rolę w patogenezie zapalenia mięśnia sercowego , kardiomiopatii rozstrzeniowej oraz podatności na arytmie po zawale mięśnia sercowego lub niedokrwieniu mięśnia sercowego . Ponadto w cytoplazmie komórek beta trzustki zidentyfikowano ostatnio izoformę CAR (CAR-SIV) . Sugerowano, że CAR-SIV znajduje się w granulkach wydzielających insulinę i może być zaangażowany w infekcję wirusową tych komórek.

Struktura

Ludzkie białko CAR ma teoretyczną masę cząsteczkową 40,0 kDa i składa się z 365 aminokwasów . Ludzki gen CAR (CXADR) znajduje się na chromosomie 21. Wiadomo, że alternatywny splicing daje co najmniej 2 warianty splicingowe znane jako hCAR1 i hCAR2, z których każdy składa się z co najmniej 7 eksonów. Pseudogeny tego genu znajdują się na chromosomach 15, 18 i 21.

CAR jest białkiem związanym przez błonę z dwiema Ig -podobnymi domenami zewnątrzkomórkowymi, domeną przezbłonową , domeną cytoplazmatyczną i dwoma miejscami N-glikozylacji . CAR zawiera dwie pętle połączone wiązaniami dwusiarczkowymi (reszty 35-130 i 155-220). Segment N-końcowy zawiera dwie domeny zewnątrzkomórkowe (D1 i D2). D1 jest najbardziej oddalony od błony i zawiera podobny do V/Ig, podczas gdy D2 jest bardziej proksymalny. Cytoplazmatyczny ogon CAR zawiera aminokwasy GS I V , które są scharakteryzowane jako motyw wiążący PDZ klasy 1 do interakcji z białkami zawierającymi domeny PDZ .

Stwierdzono, że białko ulega ekspresji w różnych obszarach ciała, w tym w sercu , mózgu i bardziej ogólnie w komórkach nabłonka i śródbłonka . Ponadto ekspresja CAR nie występuje w normalnych lub nowotworowych liniach komórkowych. Ekspresja CAR w komórkach śródbłonka może być regulowana przez leczenie lekami.

Funkcjonować

Działa jako homofilna i heterofilna cząsteczka adhezyjna komórek poprzez interakcje z glikoproteinami macierzy zewnątrzkomórkowej, takimi jak: fibronektyna , agryna , laminina-1 i tenascyna-R . Ponadto uważa się, że reguluje cytoszkielet poprzez interakcje z aktyną i mikrotubulami . Ponadto jego cytoplazmatyczna zawiera domniemane miejsca fosforylacji i motyw interakcji PDZ , co sugeruje rolę rusztowania. ^{[ potrzebne źródło ]}

Sercowy

CAR jest niezbędny do prawidłowego rozwoju kardiomiocytów . Ekspresja CAR jest wysoka w rozwijających się tkankach, w tym w sercu i mózgu; po urodzeniu ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych iw mięśniu sercowym dorosłego człowieka , jest zlokalizowany w krążkach międzykręgowych . Wyeliminowanie CAR jest śmiertelne dla zarodka u myszy do 11.5 dnia, koordynuje się z poważnymi mięśnia sercowego , w tym przerostem lewej komory , nieprawidłowościami zastawki zatokowej , obrzękiem osierdzia , krwotokiem z klatki piersiowej , zwyrodnieniem ściany mięśnia sercowego , regionalną apoptozą, zmniejszoną gęstością i dezorganizacją miofibryli oraz powiększonymi mitochondriami . Specyficzna dla kardiomiocytów delecja CAR po 11 dniu embrionalnym nie miała zauważalnego wpływu na rozwój i życie poporodowe, co sugeruje, że CAR ma kluczowe znaczenie w oknie czasowym rozwoju serca.

Z badań wykorzystujących transgenezę jasno wynika, że funkcja CAR w krążkach interkalowanych w mięśniu sercowym ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania serca. Specyficzny dla serca nokaut CAR powoduje blok pierwszego stopnia lub całkowity blok propagacji przewodnictwa elektrycznego w węźle AV . Było to skoordynowane z utratą koneksyny-45 na połączeniach komórka-komórka na błonach sarkolemmy komórek węzła AV . Myszy ostatecznie rozwinęły kardiomiopatię związaną z dezorganizacją krążka międzykręgowego i utratą ekspresji beta-kateniny kardiomiocytów i ZO-1 ; badania wykazały również, że CAR i koneksyna-45 tworzą kompleks białkowy, który do prawidłowego tworzenia wymaga motywu wiążącego PDZ na CAR. Ponadto CAR jest wymagany do prawidłowej lokalizacji koneksyny-45 , beta-kateniny i ZO-1 na interkalowanych dyskach .

Badania ludzkich serc wykazały, że niższa ekspresja mRNA CXADR jest związana z allelem ryzyka na chromosomie 21q21, który w rzeczywistości może predysponować serca do arytmii . Aby dostrzec mechanistyczne podłoże, oceniono serca heterozygotycznych myszy z nokautem CAR poddanych ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego i wykazano spowolnienie przewodzenia komorowego, wcześniejszy początek arytmii komorowych i zwiększoną podatność na arytmie . Odkrycia te były skoordynowane ze zmniejszeniem wielkości prądu sodowego w interkalowanych dyskach ; CAR współstrącał się z NaV1.5, co może stanowić mechanistyczne powiązanie z tym odkryciem.

Nerwowe i limfatyczne

CAR ulega silnej ekspresji w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie uważa się, że pośredniczy we wzroście neurytów . Ponadto ekspresja CAR jest łatwo wykrywalna w dorosłym układzie nerwowym.

Wykazano również, że CAR ma kluczowe znaczenie dla rozwoju naczyń limfatycznych i tworzenia połączeń komórka-komórka śródbłonka limfatycznego.

Znaczenie kliniczne

CAR jest receptorem zarówno dla wirusa Coxsackie B, jak i adenowirusa 2 i 5, które różnią się strukturalnie.

U pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią rozstrzeniową w próbkach biopsji mięśnia sercowego wykryto podwyższone stężenie kwasów nukleinowych wirusa Coxsackie B2 . Genomowe DNA adenowirusa wykryto również w biopsjach mięśnia sercowego pacjentów z kardiomiopatią idiopatyczną lub upośledzoną funkcją lewej komory o nieznanym pochodzeniu. Pacjenci wykazujący nagłą śmierć z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego mieli wyższy odsetek aktywnego zakażenia wirusem Coxsackie B w porównaniu z dopasowanymi kontrolami, co było skoordynowane z zaburzoną lokalizacją dystrofiny w sarkolemmie , co sugeruje, że infekcja enterowirusowa może pogorszyć wyniki pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego .

Rola CAR w podatności na arytmię i migotanie komór po zawale mięśnia sercowego została wykazana w tym, że CXADR leży w pobliżu locus 21q21, co jest silnie związane z tymi zniewagami.

Interakcje

Wykazano, że CAR wchodzi w interakcje z: MAGI-1b , PICK1 , PSD-95 , ZO-1 , NaV1.5

Dalsza lektura

Carson SD (2002). „Receptor dla wirusów coxsackie grupy B i adenowirusów: CAR”. Recenzje w wirusologii medycznej . 11 (4): 219–26. doi : 10.1002/rmv.318 . PMID 11479928 . S2CID 35441954 .
Selinka HC, Wolde A, Sauter M, Kandolf R, Klingel K (maj 2004). „Interakcje wirus-receptor wirusów Coxsackie B i ich domniemany wpływ na kardiotropizm”. Mikrobiologia medyczna i immunologia . 193 (2–3): 127–31. doi : 10.1007/s00430-003-0193-y . PMID 12920584 . S2CID 21083098 .
Carson SD, Chapman NN, Tracy SM (kwiecień 1997). „Oczyszczanie domniemanego receptora wirusa Coxsackie B z komórek HeLa”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 233 (2): 325–8. doi : 10.1006/bbrc.1997.6449 . PMID 9144533 .
Bergelson JM, Krithivas A, Celi L, Droguett G, Horwitz MS, Wickham T, Crowell RL, Finberg RW (styczeń 1998). „Mysi homolog CAR jest receptorem dla wirusów Coxsackie B i adenowirusów” . Dziennik wirusologii . 72 (1): 415–9. doi : 10.1128/JVI.72.1.415-419.1998 . PMC 109389 . PMID 9420240 .
Fechner H, Haack A, Wang H, Wang X, Eizema K, Pauschinger M, Schoemaker R, Veghel R, Houtsmuller A, Schultheiss HP, Lamers J, Poller W (wrzesień 1999). „Ekspresja receptora adenowirusa Coxsackie i alfav-integryny nie koreluje z celowaniem adenowektora in vivo, co wskazuje na anatomiczne bariery wektorowe” . Terapia genowa . 6 (9): 1520–35. doi : 10.1038/sj.gt.3301030 . PMID 10490761 .
Bowles KR, Gibson J, Wu J, Shaffer LG, Towbin JA, Bowles NE (październik 1999). „Organizacja genomowa i lokalizacja chromosomalna genu receptora ludzkiego wirusa Coxsackie B-adenowirusa”. Genetyka człowieka . 105 (4): 354-9. doi : 10.1007/s004390051114 . PMID 10543405 .
Bewley MC, Springer K, Zhang YB, Freimuth P, Flanagan JM (listopad 1999). „Analiza strukturalna mechanizmu wiązania adenowirusa z ludzkim receptorem komórkowym CAR” . Nauka (przesłany manuskrypt). 286 (5444): 1579–83. doi : 10.1126/science.286.5444.1579 . PMID 10567268 .
Tomko RP, Johansson CB, Totrov M, Abagyan R, Frisén J, Philipson L (luty 2000). „Ekspresja receptora adenowirusa i jego interakcja z pokrętłem włókna”. Eksperymentalne badania komórkowe . 255 (1): 47–55. doi : 10.1006/excr.1999.4761 . PMID 10666333 .
van Raaij MJ, Chouin E, van der Zandt H, Bergelson JM, Cusack S (listopad 2000). „Dimeryczna struktura domeny D1 receptora wirusa Coxsackie i adenowirusa przy rozdzielczości 1,7 A” . Struktura . 8 (11): 1147–55. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00528-1 . PMID 11080637 .
Cohen CJ, Gaetz J, Ohman T, Bergelson JM (lipiec 2001). „Wiele regionów w domenie cytoplazmatycznej receptora wirusa Coxsackie i adenowirusa jest wymaganych do sortowania podstawno-bocznego” . Journal of Biological Chemistry . 276 (27): 25392–8. doi : 10.1074/jbc.M009531200 . PMID 11316797 .
Noutsias M, Fechner H, de Jonge H, Wang X, Dekkers D, Houtsmuller AB, Pauschinger M, Bergelson J, Warraich R, Yacoub M, Hetzer R, Lamers J, Schultheiss HP, Poller W (lipiec 2001). „Ludzki receptor adenowirusa Coxsackie jest kolokalizowany z integrynami alfa (v) beta (3) i alfa (v) beta (5) na sarkolemmie kardiomiocytów i regulowany w górę w kardiomiopatii rozstrzeniowej: implikacje dla kardiotropowych infekcji wirusowych” . Cyrkulacja . 104 (3): 275–80. doi : 10.1161/01.cir.104.3.275 . PMID 11457744 .
Thoelen I, Magnusson C, Tågerud S, Polacek C, Lindberg M, Van Ranst M (wrzesień 2001). „Identyfikacja alternatywnych produktów składania kodowanych przez ludzki gen receptora adenowirusa Coxsackie”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 287 (1): 216–22. doi : 10.1006/bbrc.2001.5535 . PMID 11549277 .
On Y, Chipman PR, Howitt J, Bator CM, Whitt MA, Baker TS, Kuhn RJ, Anderson CW, Freimuth P, Rossmann MG (październik 2001). „Interakcja wirusa Coxsackie B3 z pełnej długości receptorem wirusa Coxsackie-adenowirusa” . Biologia strukturalna przyrody . 8 (10): 874–8. doi : 10.1038/nsb1001-874 . PMC 4152846 . PMID 11573093 .
Cohen CJ, Shieh JT, Pickles RJ, Okegawa T, Hsieh JT, Bergelson JM (grudzień 2001). „Receptor wirusa Coxsackie i adenowirusa jest przezbłonowym składnikiem ścisłego połączenia” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (26): 15191–6. Bibcode : 2001PNAS...9815191C . doi : 10.1073/pnas.261452898 . PMC65005 . _ PMID 11734628 .
Prawo LK, Davidson BL (styczeń 2002). „Adenowirus serotypu 30 włókno nie pośredniczy w transdukcji przez receptor Coxsackie-adenowirusa” . Dziennik wirusologii . 76 (2): 656–61. doi : 10.1128/JVI.76.2.656-661.2002 . PMC 136819 . PMID 11752156 .
van't Hof W, Crystal RG (czerwiec 2002). „Modyfikacja kwasów tłuszczowych receptora wirusa Coxsackie i adenowirusa” . Dziennik wirusologii . 76 (12): 6382–6. doi : 10.1128/JVI.76.12.6382-6386.2002 . PMC 136239 . PMID 12021372 .
Walters RW, Freimuth P, Moninger TO, Ganske I, Zabner J, Welsh MJ (wrzesień 2002). „Włókno adenowirusowe zakłóca adhezję międzykomórkową za pośrednictwem CAR, umożliwiając ucieczkę wirusa” . komórka . 110 (6): 789–99. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00912-1 . PMID 12297051 . S2CID 7040236 .

Linki zewnętrzne

Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P78310 (ludzki wirus Coxsackie i receptor adenowirusa) w PDBe-KB .
Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P97792 (mysi wirus Coxsackie i receptor adenowirusowy) w PDBe-KB .