Dziedziczny rozlany rak żołądka
| Dziedziczny rozlany rak żołądka | |
|---|---|
| Inne nazwy | HDGC |
 | |
| Schemat przedstawiający końcowy wynik całkowitej gastrektomii, najczęstszego leczenia profilaktycznego HDGC. Podczas zabiegu przełyk jest bezpośrednio połączony z jelitem cienkim. | |
| Specjalność | Onkologia , Gastroenterologia |
| Komplikacje | Zrazikowy rak piersi |
| Zwykły początek | 38 lat (mediana) |
| Powoduje | Mutacja genu E-kadheryny (CDH1) |
| Czynniki ryzyka | Rak żołądka |
| Leczenie | Całkowita gastrektomia |
| Częstotliwość | 1-3% raków żołądka |
Dziedziczny rozlany rak żołądka (HDGC) jest dziedzicznym zespołem genetycznym, najczęściej spowodowanym inaktywującą mutacją w genie E-kadheryny (CDH1) zlokalizowanym na chromosomie 16 . Osoby, które odziedziczyły nieaktywną kopię genu CDH1, są znacznie bardziej narażone na rozwój raka żołądka . Z tego powodu osoby z tymi mutacjami często decydują się na profilaktyczną resekcję żołądka lub całkowite usunięcie żołądka, aby zapobiec temu nowotworowi. Mutacje w CDH1 są również związane z wysokim ryzykiem zrazikowego raka piersi i może wiązać się z nieznacznie podwyższonym ryzykiem raka okrężnicy.
Najczęstszą postacią raka żołądka związaną z mutacjami CDH1 jest gruczolakorak typu rozlanego. Szacuje się, że u 70% mężczyzn i 56% kobiet, którzy odziedziczyli inaktywującą mutację CDH1, rozwinie się ta postać raka przed ukończeniem 80. roku życia. Szacuje się, że kobiety mają również 42% ryzyko zachorowania na zrazikowego raka piersi w ciągu całego życia. Średni wiek rozpoznania raka żołądka u osób z mutacją inaktywującą CDH1 wynosi 38 lat, ale zgłaszano przypadki już w wieku 14 lat.
Genetyka
Dziedziczny rozlany rak żołądka jest dziedziczony jako autosomalna dominująca mutacja genu E-kadheryny (CDH1), który znajduje się na chromosomie 16q22.1. Ponieważ stan ten przenosi jedynie znacznie zwiększone ryzyko raka, można go opisać jako mający niepełną penetrację .
Autosomalny dominujący charakter mutacji oznacza, że odziedziczenie tylko jednej zmutowanej kopii genu CDH1 wystarczy do wywołania stanu chorobowego. Jednak aby rak pojawił się u tych osób, obie kopie genu CDH1 muszą być nieaktywne. Dlatego HDGC rozwija się poprzez utratę heterozygotyczności , w której jedna niezmutowana kopia genu CDH1 ulega mutacji lub inaktywacji w niektórych komórkach podczas życia osobnika. To wyjaśnia, dlaczego u większości osób z mutacjami CDH1 rozwinie się klinicznie widoczny rak, ale u niektórych nie.
Gen zmutowany w HDGC, CDH1, koduje białko E-kadheryny. Białko to pełni liczne funkcje w interakcjach między komórkami, a także sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Rozwój komórek nowotworowych i nowotworów złośliwych może być związany z kilkoma z tych funkcji. Jedną z głównych funkcji jest adhezja komórka-komórka ułatwiona przez wiązanie E-kadheryny. Utrata tej funkcji może prowadzić do odróżnicowania komórek i/lub nieuregulowanego wzrostu i replikacji komórek. Inna ważna funkcja obejmuje wiązanie i sekwestrację czynnika transkrypcyjnego beta-kateniny , pozostawiając go nieaktywnym. Utrata tej funkcji może prowadzić do nadaktywności czynnika transkrypcyjnego.
Poradnictwo genetyczne i badania mutacji CDH1 są zalecane dla rodzin spełniających następujące kryteria:
- Rodziny z dwoma lub więcej udokumentowanymi przypadkami rozlanego raka żołądka wśród krewnych pierwszego lub drugiego stopnia, z co najmniej jednym przypadkiem zdiagnozowanym przed 50 rokiem życia.
- Rodziny z dwoma lub więcej udokumentowanymi przypadkami zrazikowego raka piersi wśród krewnych pierwszego lub drugiego stopnia, z rozlanym rakiem żołądka lub bez u krewnego pierwszego lub drugiego stopnia.
- Każda osoba, u której zdiagnozowano rozlanego raka żołądka przed 35 rokiem życia, z populacji o niskiej zachorowalności.
Formularze inne niż CDH1
Chociaż CDH1 jest zdecydowanie najczęstszym genem związanym z HDGC, około 11% przypadków występuje u osób, które nie mają mutacji w tym genie. Nie udowodniono, aby jakikolwiek inny gen powodował HDGC, ale możliwe powiązane geny obejmują CTNNA1 , BRCA2 , STK11 , SDHB , PRSS1 , ATM , MSR1 i PALB2 .
Leczenie
Chirurgiczne usunięcie żołądka (gastrektomia) jest zwykle zalecane dla osób po 20. roku życia, a przed 40. rokiem życia, aby zapobiec rozwojowi rozlanego gruczolakoraka żołądka. Jednak osoby, u których wykryto mutacje CDH1 po 40 roku życia, nadal mogą być rozważane pod kątem gastrektomii. Przy ustalaniu optymalnego czasu na wykonanie tej operacji należy wziąć pod uwagę zdrowie fizyczne i psychiczne każdej osoby. Młodsze osoby mogą chcieć opóźnić tę procedurę i często są monitorowane za pomocą endoskopii i losowych biopsji . Ponadto wszystkie osoby z pozytywnym wynikiem testu przechodzą wstępną endoskopię, podczas której każda zmiana jest poddawana biopsji, ponieważ rak żołądka często zaczyna się bezobjawowo.
Kobiety z mutacjami CDH1 mają również podwyższone ryzyko zrazikowego raka piersi. Częste badania przesiewowe w kierunku raka piersi, zarówno za pomocą mammografii , jak i MRI piersi, są powszechne i zalecane dla tych osób.
Ryzyko raka okrężnicy u osób z mutacjami CDH1 jest nadal niejasne. Ze względu na niewielkie ryzyko, które może być związane, osoby często poddawane są kolonoskopii przesiewowej w wieku 40 lat, pięć lat przed zaleceniem w populacji ogólnej.
Epidemiologia
Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 38 lat. Szacuje się, że 1-3% przypadków raka żołądka jest związanych z dziedzicznymi zespołami nowotworowymi. HDGC jest najczęstszym dziedzicznym zespołem raka żołądka.
HDGC została pierwotnie odkryta podczas badań rodzin maoryskich w Nowej Zelandii, w których odnotowano zwiększoną częstość występowania raka żołądka. Wykrywanie mutacji CDH1 powodujących HDGC jest najwyższe w krajach o niskiej częstości występowania raka żołądka, takich jak Stany Zjednoczone i Kanada. I odwrotnie, wykrywanie mutacji CDH1 jest najniższe w krajach o wysokim wskaźniku raka żołądka, takich jak Portugalia, Włochy i Japonia. Z tego powodu niektórzy nalegali na zwiększenie badań przesiewowych genetycznych w krajach o wysokim wskaźniku raka żołądka, ponieważ wskaźniki te mogą maskować występowanie mutacji CDH1.