Hemaglutynina (grypa)
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| hemaglutyniny | |||||||||
 | |||||||||
| Symbol | Hemaglutynina | ||||||||
| Pfam | PF00509 | ||||||||
| InterPro | IPR001364 | ||||||||
| SCOP2 | 1hgd / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Nadrodzina OPM | 109 | ||||||||
| Białko OPM | 6hjq | ||||||||
| |||||||||
| Hemaglutynina wirusa grypy typu C | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 struktura rentgenowska glikoproteiny fuzyjnej hemaglutynina-esteraza wirusa grypy typu C
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
| Symbol | Hema_łodyga | ||||||||
| Pfam | PF08720 | ||||||||
| InterPro | IPR014831 | ||||||||
| SCOP2 | 1flc / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| Nadrodzina OPM | 277 | ||||||||
| Białko OPM | 2jrd | ||||||||
| |||||||||
Hemaglutynina grypy ( HA ) lub hemaglutynina [ p ] ( brytyjski angielski ) jest homotrimeryczną glikoproteiną znajdującą się na powierzchni wirusów grypy i jest integralną częścią ich zakaźności.
Hemaglutynina jest białkiem fuzyjnym klasy I , posiadającym wielofunkcyjną aktywność zarówno jako czynnik przyłączający, jak i białko fuzyjne błony . Dlatego HA odpowiada za wiązanie wirusa grypy z kwasem sialowym na powierzchni komórek docelowych, takich jak komórki górnych dróg oddechowych czy erytrocyty , powodując w efekcie internalizację wirusa. Po drugie, HA odpowiada za fuzję otoczki wirusowej z późnym endosomem membrana po wystawieniu na działanie niskiego pH (5,0-5,5).
Nazwa „hemaglutynina” pochodzi od zdolności białka do powodowania zlepiania się krwinek czerwonych (erytrocytów) („ aglutynacji ”) in vitro .
Podtypy
Hemaglutynina (HA) w grypie A ma co najmniej 18 różnych podtypów. Te podtypy noszą nazwy od H1 do H18. H16 został odkryty w 2004 roku na wirusach grypy A wyizolowanych z śmieszki ze Szwecji i Norwegii . H17 został odkryty w 2012 roku u nietoperzy owocożernych. Ostatnio H18 odkryto u nietoperza peruwiańskiego w 2013 r. Pierwsze trzy hemaglutyniny, H1, H2 i H3, znaleziono w ludzkich wirusach grypy. Ze względu na podobieństwo filogenetyczne białka HA dzielą się na 2 grupy, przy czym H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 i H18 należą do grupy 1, a reszta do grupy 2. Serotyp wirusa grypy A jest określany przez białka hemaglutyniny (HA) i neuraminidazy (NA) obecne na jego powierzchni. Neuraminidaza (NA) ma 11 znanych podtypów, stąd nazwa wirusa grypy to H1N1, H5N2 itd., w zależności od kombinacji HA i NA. [ potrzebne źródło ]
Stwierdzono, że wysoce zjadliwy wirus ptasiej grypy typu H5N1 zaraża ludzi z niewielką częstością. Doniesiono, że zmiany pojedynczego aminokwasu w hemaglutyninie typu H5 tego szczepu ptasiego wirusa stwierdzono u ludzi, które „mogą znacząco zmienić specyficzność receptora ptasich wirusów H5N1, zapewniając im zdolność wiązania się z receptorami optymalnymi dla ludzkich wirusów grypy” . To odkrycie wydaje się wyjaśniać, w jaki sposób wirus H5N1, który normalnie nie zaraża ludzi, może zmutować i stać się zdolnym do skutecznego infekowania ludzkich komórek. Hemaglutynina wirusa H5N1 została powiązana z wysoką zjadliwością tego szczepu wirusa grypy, najwyraźniej ze względu na łatwość konwersji do postaci aktywnej przez proteoliza .
Struktura
HA jest homotrimeryczną integralną glikoproteiną błonową . Ma kształt cylindra i ma około 13,5 nanometra długości. Trimer HA składa się z trzech identycznych monomerów . Każdy monomer składa się z nienaruszonego pojedynczego łańcucha polipeptydowego HA0 z regionami HA1 i HA2, które są połączone 2 mostkami dwusiarczkowymi . Każdy region HA2 przyjmuje strukturę spiralnej spirali alfa i znajduje się na szczycie regionu HA1, który jest małą domeną globularną składającą się z mieszanki α/β . Trimer HA jest syntetyzowany jako nieaktywne białko prekursorowe HA0, aby zapobiec wszelkiej przedwczesnej i niepożądanej aktywności fuzyjnej i musi zostać rozszczepiony przez proteazy gospodarza, aby był zakaźny. W obojętnym pH, 23 reszty w pobliżu N-końca HA2, znanego również jako peptyd fuzyjny, który jest ostatecznie odpowiedzialny za fuzję między błoną wirusa i gospodarza, są ukryte w hydrofobowej kieszeni pomiędzy trimeryczną powierzchnią styku HA2. C -koniec HA2, znany również jako domena transbłonowa , obejmuje błonę wirusową i zakotwicza białko w błonie.
- HA1
- HA1 składa się głównie z antyrównoległych arkuszy beta.
- HA2
- Domena HA2 zawiera trzy długie helisy alfa, po jednej z każdego monomeru. Każda z tych helis jest połączona elastycznym regionem pętli zwanym Loop-B (reszty od 59 do 76).
Funkcjonować
HA odgrywa dwie kluczowe funkcje w wejściu wirusa. Po pierwsze, pozwala na rozpoznanie docelowych kręgowców poprzez wiązanie się z receptorami zawierającymi kwas sialowy tych komórek . Po drugie, po związaniu ułatwia wejście genomu wirusowego do komórek docelowych, powodując fuzję błony endosomalnej gospodarza z błoną wirusową.
W szczególności domena HA1 białka wiąże się z monosacharydem kwasu sialowego, który jest obecny na powierzchni jego komórek docelowych, umożliwiając przyłączenie cząsteczki wirusa do powierzchni komórki gospodarza. Opisano, że HA17 i HA18 wiążą cząsteczki MHC klasy II jako receptor wejścia, a nie kwas sialowy. Następnie błona komórki gospodarza pochłania wirusa w procesie znanym jako endocytoza i odrywa się, tworząc w komórce nowy przedział związany z błoną, zwany endosomem . Następnie komórka próbuje rozpocząć trawienie zawartości endosomu poprzez zakwaszenie jego wnętrza i przekształcenie go w lizosom . Gdy pH w endosomie spadnie do około 5,0 do 6,0, w białku zachodzi seria przegrupowań konformacyjnych. Najpierw peptyd fuzyjny jest uwalniany z kieszeni hydrofobowej, a HA1 jest dysocjowany od domeny HA2. Domena HA2 przechodzi następnie rozległą zmianę konformacji, która ostatecznie doprowadza do bliskiego kontaktu dwóch błon. [ potrzebne źródło ]
Ten tak zwany „ peptyd fuzyjny ”, który został uwolniony wraz ze spadkiem pH, działa jak molekularny hak, wbijając się w błonę endosomalną i blokując. Następnie HA2 ponownie fałduje się w nową strukturę (która jest bardziej stabilna przy niższym pH), „wycofuje hak” i przyciąga błonę endosomalną tuż obok własnej błony cząsteczki wirusa, powodując ich fuzję. Gdy to nastąpi, zawartość wirusa, taka jak wirusowe RNA, jest uwalniana w cytoplazmie komórki gospodarza, a następnie transportowana do jądra komórki gospodarza w celu replikacji.
Jako cel leczenia
Ponieważ hemaglutynina jest głównym białkiem powierzchniowym wirusa grypy A i ma zasadnicze znaczenie dla procesu wejścia, jest głównym celem przeciwciał neutralizujących . [ potrzebne źródło ] Stwierdzono , że te przeciwciała przeciwko grypie działają na podstawie dwóch różnych mechanizmów, odzwierciedlając podwójne funkcje hemaglutyniny:
Przeciwciała głowy
Niektóre przeciwciała przeciwko hemaglutyninie działają poprzez hamowanie przyczepu. Dzieje się tak, ponieważ te przeciwciała wiążą się w pobliżu szczytu „głowy” hemaglutyniny (niebieski obszar na rysunku powyżej) i fizycznie blokują interakcję z kwasu sialowego na komórkach docelowych.
Przeciwciała macierzyste
Ta grupa przeciwciał działa poprzez zapobieganie fuzji błon (tylko in vitro ; uważa się, że skuteczność tych przeciwciał in vivo jest wynikiem zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej i układu dopełniacza ).
Region łodygi lub łodygi HA (HA2) jest wysoce konserwatywny w różnych szczepach wirusów grypy. Konserwacja czyni go atrakcyjnym celem dla szeroko zakrojonych przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko wszystkim podtypom grypy oraz do opracowywania uniwersalnych szczepionek, które pozwalają ludziom wytwarzać te przeciwciała w sposób naturalny. Jego zmiany strukturalne od konformacji sprzed fuzji do konformacji po fuzji napędzają fuzję między błoną wirusową a błoną gospodarza. Dlatego przeciwciała skierowane na ten region mogą blokować kluczowe zmiany strukturalne, które ostatecznie napędzają proces fuzji błonowej, a zatem są w stanie osiągnąć aktywność przeciwwirusową przeciwko kilku podtypom wirusa grypy. Stwierdzono, że co najmniej jedno przeciwciało hamujące fuzję wiąże się bliżej wierzchołka hemaglutyniny i uważa się, że działa poprzez sieciowanie główek, których otwarcie uważa się za pierwszy krok w procesie fuzji błony.
Przykładami są ludzkie przeciwciała F10, FI6, CR6261 . Rozpoznają miejsca w regionie łodygi (pomarańczowy region na rysunku po prawej), daleko od miejsca wiązania receptora.
W 2015 roku naukowcy zaprojektowali immunogen naśladujący łodygę HA, a konkretnie obszar, w którym przeciwciało wiąże się z wirusem przeciwciała CR9114. Modele gryzoni i naczelnych innych niż ludzie , którym podano immunogen, wytwarzały przeciwciała, które mogą wiązać się z HA w wielu podtypach grypy, w tym H5N1 . Kiedy obecna jest głowa HA, układ odpornościowy generalnie nie wytwarza bNAb (szeroko rozumiane przeciwciała neutralizujące). Zamiast tego tworzy przeciwciała głowy, które rozpoznają tylko kilka podtypów. Ponieważ głowa jest odpowiedzialna za utrzymywanie razem trzech jednostek HA, HA składający się tylko z łodygi potrzebuje własnego sposobu, aby utrzymać się razem. Jeden zespół zaprojektował samoorganizujące się nanocząstki HA, używając białka zwanego ferrytyną do utrzymywania HA razem. Inny zastąpiony i dodany aminokwasy do stabilizacji mini-HA bez odpowiedniej głowy. [ potrzebne źródło ]
Próba szczepionki z 2016 roku na ludziach wykazała wiele neutralizujących przeciwciał skierowanych na łodygę wytwarzaną przez układ odpornościowy. Od wielu ludzkich ochotników odzyskano trzy klasy bardzo podobnych przeciwciał, co sugeruje, że rzeczywiście możliwa jest uniwersalna szczepionka wytwarzająca powtarzalne przeciwciała.
Inni agenci
Istnieją również inne inhibitory wirusa grypy skierowane na hemaglutyninę, które nie są przeciwciałami:
- Arbidol
- Małe cząsteczki
- Naturalne związki
- Białka i peptydy
Zobacz też
- przeciwciało FI6
- Fitohemaglutynina
- Hemaglutynina
- neuraminidaza
- Przesunięcie antygenowe
- Kwas sialowy
- Epitop
- Struktura genetyczna H5N1
Notatki
- [p] ^ Hemaglutynina wymawia się / he-mah-Glue-tin-in/.
Linki zewnętrzne
- Samouczek Jmol dotyczący struktury i aktywności hemaglutyniny grypy.
- PDB Cząsteczka miesiąca Hemaglutynina (kwiecień 2006)
- Influenza Research Database Baza danych sekwencji i struktur białek grypy
- Struktury makromolekularne 3D hemaglutyniny grypy z EM Data Bank (EMDB)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : K7N5L2 (hemaglutynina wirusa grypy A) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : A0A0J9X268 (H6N1 podtyp hemaglutyniny) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : A0A0J9X267 (łańcuch hemaglutyniny HA2 podtypu H6N1) w PDBe-KB .