Kaspaza podobna do Nedd2 regulatora śmierci

Regulator śmierci Kaspaza podobna do Nedd2 (Dronc)
Dronc.gif
Animacja struktury krystalicznej zymogenu kaspazy Dronc.
Identyfikatory
Organizm muszka owocowa
Symbol CG8091
Alt. symbolika Nc, kaspaza podobna do Nedd2, kaspaza-9
HomoloGene 76771
WPB 2FP3
UniProt Q9XYF4
Inne dane
numer WE K20009
Chromosom 3L: 9,97 - 9,97 MB
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Regulator śmierci Kaspaza podobna do Nedd2 ( Nc , kaspaza podobna do Nedd2 lub Dronc ) została po raz pierwszy zidentyfikowana i scharakteryzowana u Drosophila w 1999 r. Jako proteaza cysteinowa zawierająca domenę rekrutacji kaspazy na końcu aminowym . Początkowo uważano ją za kaspazę efektorową zaangażowaną w apoptozę , ale późniejsze odkrycia dowiodły, że w rzeczywistości jest to kaspaza inicjatorowa odgrywająca kluczową rolę we wspomnianym typie zaprogramowanej śmierci komórki .

Struktura

Caspase Dronc jest białkiem Drosophila melanogaster kodowanym przez gen Dronc. Należy do rodziny proteaz cysteinowo - aspartowych , ponieważ jest enzymem proteazowym biorącym udział w procesach programowanej śmierci komórki . Składa się ze beta-kartek otoczonych alfa-helisami , co jest wspólną cechą rodziny białek. Kaspazy są tworzone przez złożone lub pojedyncze aktywne heterodimery , które pochodzą z wewnątrzłańcuchowego rozszczepienia proteolitycznego nieaktywnych zymogenów . To rozszczepienie jest koordynowane przez specyficzną kaspazę inicjatora (która ulega samoaktywacji wspomaganej przez adapter) dla każdej kaspazy efektorowej. Wspólną cechą wśród kaspaz inicjatorowych jest obecność długiej domeny na końcu aminowym z motywami interakcji międzycząsteczkowych, takimi jak domena rekrutująca kaspazy (CARD).

U Drosophila zidentyfikowano pięć kaspaz . Dwie z nich przedstawiają długie prodomeny (domeny strukturalne kaspaz) i są uważane za kaspazy inicjujące (Dronc i DCP-2 /DREDD). Pozostałe trzy ( DCP-1 , DrICE i DECAY), które mają krótkie prodomeny, działają jako efektorowe kaspazy aktywowane przez kaspazy inicjujące. Nierozszczepiony zymogen Dronc występuje tylko jako monomer , podczas gdy autorozszczepione białko tworzy homodimer . Przypuszcza się, że jego autokatalityczne rozszczepienie aktywuje białko poprzez generowanie dimeryzacji, w której oba monomery wzajemnie stabilizują swoje miejsca aktywne. Miejsce aktywne Caspase Dronc znajduje się pomiędzy pozycjami 271 i 318 sekwencji białka.

Genetyka

Gen Dronc znajduje się w chromosomie 3L muchy, między 9 968 479 pz a 9 971 002 pz . Transkrypuje jeden pojedynczy polipeptyd i istnieje 66 zgłoszonych alleli genu. Znaleziono dwie mutacje odpowiednio w pozycjach 150 i 184. Białko Dronc ma długość 450 aminokwasów i masę 51 141 Da .

KOMPLETNA SEKWENCJA DRONC
11 21 31 41
MQPPELEIGM PKRHREHIRK NLNILWEWTN YERLAMECVQ QGILTVQMLR
51 61 71 81 91
NTQDLNGKPF NMDEKDVRVE QHRRLLLKIT QRGPTAYNLL INALRNINCL
101 111 121 131 141
DAAVLLESVD ESDSRPPFIS LNERRTSRKS ADIVDTPSPE ASEGPCVSKL
151 161 171 181 191
RNEPLGALTP YVGVVDGPEV KKSKKIHGGD SAILGTYKMQ SRFNRGVLLM
201 211 221 231 241
VNIMDYPDQN RRRIGAEKDS KSLIHLFQEL NFTIFPYGNV NQDQFFKLLT
251 261 271 281 291
MVTSSSYVQN TECFVMVLMT HGNSVEGKEK VEFCDGSVVD MQKIKDHFQT
301 311 321 331 341
AKCPYLVNKP KVLMFPFCRG DEYDLGHPKN QGNLMEPVYT AQEEKWPDTQ
351 361 371 381 391
TEGIPSPSTN VPSLADTLVC JANTPGYVTH RDLDTGSWYI QKFCQVMADH
401 411 421 431 441
AHDTDLEDIL KKTSEAVGNK RTKKGSMQTG AYDNLGFNKK LYFNPGFFNE

Ludzkie ortologi

Chociaż większość ludzkich kaspaz jest uważana za ortologi kaspazy Dronc, najbardziej przypomina ją kaspaza-2 . Jednak kaspaza podobna do Nedd2 jest funkcjonalnym homologiem ssaczej kaspazy -9 .

Lokalizacja

Ryc. 1. Apoptosom to podobny do pierścienia kompleks wielu podjednostek złożony po otrzymaniu sygnału proapoptotycznego. W Drosophila Dark gromadzi dwa pierścienie, z których każdy składa się z ośmiu podjednostek. To rusztowanie przyłącza difosforan adenozyny (ADP) i kaspazę inicjatora (Dronc u D. melanogaster ), co z kolei dalej przyspiesza kaskadę sygnalizacyjną przez rozszczepianie kaspazy efektorowej (kaspaz). Struktura krystaliczna D. melanogaster .

Ze względu na swoją funkcję i głównie hydrofilowy charakter Dronc może znajdować się w apoptosomie , błonie komórkowej i jądrze komórkowym. Komórki zawierające to białko znaleziono w następujących strukturach Drosophila melanogaster : zarodek z rozszerzonym paskiem zarodkowym ; dysk oka; zawiązek jelita przedniego ; cysta germinalna; i odcinek jelitowy.

Aktywacja

Aktywacja kaspaz jest podstawowym krokiem wymaganym do przeprowadzenia apoptozy . Kaspazy inicjatorowe, takie jak Dronc, która jest jedyną kaspazą inicjatorową u Drosophila melanogaster , są aktywowane przez różne mechanizmy, z których głównym jest autocięcie. Zrozumienie, w jaki sposób aktywowane są kaspazy, jest kluczowym elementem w opracowywaniu terapii terapeutycznych wyzwalających określone kaspazy . Na przykład wykazano, że myszy, którym brakuje kaspazy-9 lub które mają inaktywowaną kaspazę-9, wykazują szereg upośledzeń neurologicznych i mają wadliwą reakcję na uszkodzenie komórek. Podobnie jak kaspaza 9 u ssaków, kaspaza Dronc jest białkiem, które ma domenę aktywacji i rekrutacji kaspazy (CARD). Jest to jedyna Drosophila prezentująca tę domenę: może to oznaczać możliwość ustalenia wartościowego porównania między ich mechanizmami aktywacji lub hamowania.

Aktywacja

Autoodcinanie

Aby najpierw aktywować zymogen , kaspaza Dronc ulega autorozszczepieniu na reszcie E352 (Glu352, reszta kwasu glutaminowego ). Autorozszczepienie tej reszty indukuje dimeryzację i stabilizację miejsca aktywnego. Autorozszczepienie w E352 skutkuje Pr1, który waży 40 kDa. Jedno z badań wykazało, że w komórkach Drosophila melanogaster S2 autocięcie Dronc jest niezbędne do aktywacji zymogenu . Chociaż kaspaza Dronc przechodzi przez inne procesy, które zostaną omówione później, stwierdzono, że autorozszczepienie Dronc jest absolutnie konieczne do wywołania apoptozy , podczas gdy inne kofaktory komórkowe wydawały się niewystarczające do wywołania aktywacji Dronc, jeśli nie został on wcześniej autorozszczepiony na reszcie E352 . Po autorozszczepieniu aktywność katalityczna Dronc jest drastycznie wyższa niż zymogenu . Jednak wyniki te wydają się być sprzeczne z wynikami innego badania przeprowadzonego na komórkach BG2. W badaniu tym stwierdzono, że autocięcie w reszcie E352, podobnie jak autocięcie w innych miejscach, takich jak E143, nie jest potrzebne do aktywacji Dronc, aw konsekwencji do wywołania apoptozy .

Przetwarzanie przez DrICE

Dronc może być również rozszczepiany przez efektorową kaspazę DrICE, która jest aktywowana przez samą kaspazę Dronc po autoodszczepieniu. Jednak sugerowano również, że kaspazy inne niż Dronc mogą aktywować DrICE. Chociaż nierozszczepialne mutacje Dronc mogą mieć zdolność przetwarzania kaspazy DrICE, to autoodcinany Dronc przetwarza kaspazę DrICE w komórkach Drosophila melanogaster . Odszczepianie Dronc przez DrICE zachodzi w reszcie D135 (Asp135, kwasu asparaginowego ). Na początku apoptozy obecny jest Dronc pełnej długości i autorozszczepiony Dronc, Pr1, który może być użyty jako substrat do obróbki DrICE. Rozszczepienie na reszcie D135 może zatem dać dwa produkty: rozszczepienie Dronc Pr1 skutkuje w pełni przetworzonym Dronc, podczas gdy rozszczepienie pełnego Dronc skutkuje Pr2, który waży 36 kDa. Ponieważ jednak Dronc Pr1 wydaje się być najbardziej obfity we wczesnych stadiach apoptozy , większość kaspazy Dronc zostaje w pełni przetworzona.

Interakcja z apoptosomem

U ludzi kaspazy inicjujące, takie jak kaspaza-2 i kaspaza-9, mają prodomenę, która rozszczepia kaspazy do kompleksu holoenzymu w celu aktywacji białka. Te kaspazy mają domenę rekrutacji kaspazy ( CARD ) , która umożliwia im interakcję z Apaf-1 . Homolog Drosophila melanogaster Apaf-1, Dark, tworzy oligomer z ośmioma ciemnymi łańcuchami, gdy obecny jest dATP. Ten kompleks nazywa się apoptosomem . Ciemny, podobnie jak Apaf-1, ma N-końcową domenę CARD , która oddziałuje z kaspazą Dronc, która jest włączona do tego kompleksu białkowego, który indukuje śmierć komórki .

Wydaje się, że rekrutacja Dronc przez Dark ułatwia autocięcie Dronc przy reszcie E352. Sama ciemność może nie wystarczyć do aktywacji kaspazy Dronc; zasugerowano, że inne czynniki mogą zwiększać aktywację Dronc (i DrICE) poprzez interakcję z apoptosomem. Jednak w Drosophila melanogaster aktywność Dark jest niezbędna do prawidłowego przebiegu apoptozy .

Zahamowanie

Wszechobecność

Ryc. 2. Regulacja aktywności Dronca poprzez monoubikwitylację. W K78 Diap-1 mono-ubikwityluje Dronc, który istnieje w domenie CARD kaspazy inicjatora. Związek Dronca z Ciemnością, a tym samym tworzenie apoptosomu, jest utrudniony przez wspomnianą wszechobecność. Ma reperkusje hamujące zarówno dla apoptotycznych, jak i nieapoptotycznych ról Dronc, ponieważ tworzenie apoptosomu jest niezbędne do aktywacji proteazy. Mono-ubikwitylacja K78 może blokować interakcje z niektórymi białkami, co może mieć szkodliwy wpływ na nieapoptotyczne funkcje Dronca.

Aktywacja Dronc jest również monitorowana przez wszechobecność . (patrz ryc. 2) Ubikwitylacja to modyfikacja zachodząca po translacji białka : w tym procesie ubikwityna białkowa sprzęga się z resztą lizyny . Jednak dokładny mechanizm ubikwitylacji Dronc pozostaje częściowo nieznany do dziś. W Drosophila melanogaster mono-ubikwitylacja na reszcie K78 (znajdującej się w domenie CARD) jest przenoszona w kaspazie Dronc. Wszechobecność tej reszty domeny CARD , która oddziałuje z apoptozem podczas apoptozy , powstrzymuje Dronc przed aktywacją w apoptosomie i zapobiega apoptozie komórki. Ubikwitylacja przez ligazy ubikwityny E3 Diap-1 negatywnie reguluje aktywność Dronc. Już nawet częściowy spadek wszechobecności wystarczy, aby istotnie zwiększyć aktywność Dronc. Co więcej, wykazano również, że mono-ubikwitylacja K78 odgrywa hamującą rolę w zdolnościach nieapoptotycznych Dronca, które mogą nie wymagać ruchu katalitycznego, ale nadal są istotne dla wytrzymałości muszki owocowej. W Drosophila melanogaster kaspaza Dronc jest ubikwitylowana przez Diap-1. Podobnie kaspazy efektorowe Kaspaza-3 i Kaspaza-7 są monoubikwitylowane przez cIAP2 in vitro.

Diap-1

Białka hamujące apoptozę (IAP) to rodzina białek, które działają jako endogenne inhibitory apoptozy: hamują kaspazy. Diap-1 to Drosophila melanogaster IAP, który współdziała zarówno z Dronc, jak i DrICE poprzez domeny IAP . Niektóre badania wykazały, że Diap-1 hamuje i degraduje kaspazę Dronc, a upośledzenie interakcji Diap-1 z Dronc zapobiegałoby degradacji kaspazy.

Diap-1 reguluje aktywność kaspazy u Drosophila melanogaster , uzależniając w ten sposób aktywację Dronc od usunięcia Diap-1. Diap-1 jest białkiem , które hamuje zarówno Dronc, jak i DrICE i zapobiega wykonywaniu apoptozy . Usunięcie Diap-1 RNAi wyzwala aktywację kaspazy , a tym samym apoptozę . Ponadto podczas apoptozy usunięcie Diap-1 ułatwia interakcję między Dronc i Dark, co potwierdza fakt, że Diap-1 jest odpowiedzialny za regulację i hamowanie kaspazy Dronc. W rzeczywistości podczas apoptozy następuje (i jest konieczna) proteosomalna degradacja Diap-1 tuż przed rozszczepieniem i aktywacją kaspaz Dronc i DrICE. Wreszcie, wiązanie Diap-1 wydaje się niewystarczające do hamowania Dronc; wydaje się, że wszechobecność RING Diap-1 jest konieczna do całkowitego zahamowania Dronc.

Funkcje

Caspase Dronc ma istotną aktywność katalityczną. Określa się ją mianem proteazy cysteinowej (lub proteazy tiolowej ), co oznacza, że ​​nukleofilowy tiol cysteinowy tworzy triadę katalityczną (Cys – His – Asn) w miejscu aktywnym enzymu biorącego udział w katalizie . Główną funkcją tego rodzaju endopeptydaz jest katalizowanie hydrolizy wiązań peptydowych w celu rozszczepienia białek na mniejsze fragmenty (patrz ryc. 3). Z tego powodu kaspaza podobna do Nedd2 jest odpowiedzialna za aktywację kaspaz efektorowych . Z drugiej strony, jako kaspaza, Dronc jest w pełni zaangażowany w programowanej śmierci komórki (PCD), które mają reperkusje w funkcjach regulacyjnych i reprodukcyjnych Drosophila melanogaster .

Funkcje apoptotyczne

Apoptoza jest procesem niezbędnym do rozwoju organizmów wielokomórkowych . Jego rolą jest usuwanie nadmiaru komórek podczas rozwoju (np. rzeźbienie palców u kręgowców), a także odpowiada za odłączanie uszkodzonych, potencjalnie niebezpiecznych komórek. Wykazano, że ze względu na swoje ogromne znaczenie ścieżka ta jest w znacznym stopniu konserwowana podczas ewolucji. Jednym ze zdarzeń, które może wywołać ten typ zaprogramowanej śmierci komórki, jest aktywacja JNK (kinaza N-końcowa c-Jun) w wyniku stresu spowodowanego niestabilnością chromosomalną (CIN).

Rycina 3. Mechanizm reakcji rozszczepienia wiązania peptydowego za pośrednictwem proteazy cysteinowej.

Szlak apoptozy jest regulowany przez kaspazy , rodzinę proteaz , które prowadzą do rozpadu komórki poprzez rozszczepianie docelowych białek po reszcie asparaginianu . W odpowiedzi na pewne bodźce apoptotyczne, nieaktywne zymogeny kaspaz zamieniają się w aktywne enzymy, które rozpoczynają kaskadę indukowanych przez kaspazy procesów cięcia proteolitycznego , których kulminacją jest rozkład DNA i śmierć komórki. Następnie sąsiednie komórki lub makrofagi (często nazywane ciałami apoptotycznymi) pochłaniają to, co pozostało z osłabionej komórki, aby zminimalizować jej wpływ na otaczające komórki i jednocześnie uniknąć wywołania odpowiedzi immunologicznej w organizmie. Badania łączą niepowodzenie aktywacji apoptozy z rozwojem niektórych typów nowotworów .

W szczególności, w kontekście apoptotycznej kaskady sygnalizacyjnej , rola Dronc jako kaspazy inicjatora polega na aktywacji kaspaz efektorowych, takich jak DrICE lub Dcp-1. Niemniej jednak Dronc okazał się zaskakująco wydajnym katalizatorem, którego wydajność kinetyczna jest sto osiemdziesiąt razy mniejsza niż kaspazy-9. Stąd, podobnie jak w przypadku kaspazy 9, odpowiednia aktywność enzymatyczna może wymagać utworzenia kompleksu holoenzymu obejmującego bliskie powiązania z ortologiem Drosophila Dark, Apaf-1 .

Porównanie głównych mechanizmów apoptozy

Diagram (ryc. 4) przedstawia funkcjonalne homologi białek apoptotycznych (odpowiedniość oznaczona kolorami) u Drosophila melanogaster i ssaków.

Rycina 4. Porównanie rdzenia maszynerii apoptotycznej zaangażowanej w jej wewnętrzne szlaki u Drosophila i ssaków.

A) Drosophila : U osobników z rodzaju Drosophila liczne szlaki sygnałowe odpowiedzialne za regulację anty-IAP Reaper, Hid i Grim (RHG), ciemnych białek rusztowania i kaspaz inicjatora Dronc. Z jednej strony ekspresja RHG powoduje degradację Diap-1, inhibitorów białek apoptozy (IAP) i uwolnienie kaspaz inicjatora Dronc. Z drugiej strony pozwala mu łączyć się z ciemnymi białkami rusztowania , tworząc funkcjonalny apoptosom i aktywować kaspazy efektorowe DrICE i Dcp-1. Obie ścieżki są niezbędne do prawidłowej aktywacji kaspaz i są skoordynowane. Godne uwagi jest istnienie białka z bakulowirusa p35 , które ma zdolność ich tłumienia, blokując w ten sposób szlak.

B) Ssaki: Wśród członków klasy Mammalia równowaga między członkami pro- i antyapoptotycznej rodziny Bcl-2 jest kluczowym czynnikiem zaangażowania w apoptozę poprzez regulację uwalniania antagonistów cytochromu i IAP mitochondriów. Wiązanie cyt c z Apaf-1 promuje składanie apoptosomów, które z kolei grupują i aktywują kaspazy-9. Ostatecznie anty-IAP uwalniają białka IAP (głównie XIAP ).

Rozwój (Metamorfoza)

Apoptoza może być wyzwalana przez sygnały zewnętrzne lub wewnętrzne. Oba występują u Drosophila podczas jej rozwoju. Na przykład wyższe stężenie ekdyzonów (powszechne podczas metamorfozy ) prowadzi do odkładania się naskórka i linienia larw, a także do tworzenia puparium i histolizy jelita środkowego larw. Hormon ten powoduje unikanie głowy, a także śmierć komórek gruczołu ślinowego larwy. Uważa się, że ekdyzonem jest regulowana przez Caspase Dronc. Białko to prowadzi apoptozę indukowaną przez Rpc i Grim, ale nie Hid-. Jeśli chodzi o inne procesy rozwojowe, apoptoza prowadzi stosunek neuroblastów podobnych do komórek macierzystych w ośrodkowym układzie nerwowym .

Ponadto badania pokazują, że dzięki zastosowaniu mechanizmu iRNA ( interferencji RNA ), pączkujące zarodki Drosophila wykazały uderzającą redukcję procesów śmierci komórkowej, co pokazuje, że Dronc jest ważny dla zaprogramowanej śmierci komórki podczas embriogenezy. Wyniki wspomnianych eksperymentów pozwalają sądzić, że inicjatorowa kaspaza D. melanogaster odgrywa istotną rolę w pośredniczeniu w PCD.

Przypadkowa śmierć komórki i kompensacyjna proliferacja

Śmierć komórek podczas rozwoju tkanek zwierzęcych jest szybko kompensowana przez podziały komórkowe w procesie zwanym proliferacją kompensacyjną. Rozwijający się imaginalny dysk Drosophila ma bardzo wysoką zdolność regeneracji, która jest niezależna od mechanizmu kontroli rozmiaru, który zarządza dyskiem. Nie do końca wiadomo, jak te zjawiska są regulowane, ale uważa się, że umierające komórki wydzielają mitogeny , które aktywują reprodukcję sąsiednich komórek, proces, który byłby regulowany przez apoptotyczny szlak sygnałowy (w który zaangażowany jest Caspase Dronc). Oznacza to, że jeśli komórki byłyby stymulowane do apoptozy i jednocześnie sztucznie utrzymywane przy życiu (np. przez nadekspresję inhibitora kaspaz efektorowych, p35), sąsiednie komórki byłyby zmuszane do niekontrolowanej kompensacyjnej proliferacji. Fakt, że Dronc jest niewrażliwy na hamowanie p35, sugeruje, że może być wymagany do kompensacyjnej proliferacji, hipotezy, którą wykazano w 2006 roku.

Funkcje nieapoptotyczne

Promowanie sygnalizacji uszkodzenia DNA

Oprócz swojej roli w apoptozie i proliferacji kompensacyjnej, Caspase Dronc promuje sygnalizację uszkodzeń DNA poprzez ułatwianie aktywności γH2Av , odmiany histonu H2Ax , którego fosforylacja oznacza uszkodzenie DNA i naprawia je poprzez rekrutację maszynerii naprawy DNA . Zatem Dronc byłby zaangażowany zarówno w DDR , jak i apoptozę , w zależności od jego dostępności i potrzeb organizmu.

Zaangażowanie w patologie genetyczne

Rak

Homeostazę tkankową można zdefiniować jako utrzymanie równowagi między podziałami komórkowymi a PCD, w wyniku czego dana tkanka utrzymuje względnie stałą liczbę komórek. Jeśli zostanie zakłócony, mogą się zdarzyć dwie rzeczy. Po pierwsze, komórki umierałyby szybciej, niż mogą się dzielić, co prowadziłoby do atrofii tkanek . Alternatywnie, gdyby zaprogramowana śmierć komórki została zablokowana w niektórych komórkach, nie umarłyby one wystarczająco i ostatecznie wywołałyby rakotwórczość w tkance. Z tego powodu unikanie apoptozy zostało zidentyfikowane jako kluczowa cecha raka .

Jak wspomniano wcześniej, kaspazy mają decydujący wpływ na inicjację i wykonanie apoptozy. Dlatego uzasadnione jest sądzenie, że na niskim poziomie mogą powodować zmniejszoną apoptozę i kancerogenezę . Mutacje somatyczne w kaspazie-3 wykryto z dość niską częstotliwością w niektórych ludzkich nowotworach, takich jak rak okrężnicy i żołądka oraz chłoniak nieziarniczy (NHL). Co więcej, zmniejszona ekspresja kaspazy 9 (ortolog ludzkiego Dronc) została również powiązana z 46% raków okrężnicy.

choroba Alzheimera

Kaspaza-2 może mieć wpływ na zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera . Najnowsze dowody wykazały, że Tau powoduje spadek funkcji pamięci w chorobie Alzheimera. Warto zauważyć, że rozszczepienie Tau zależne od Dronc zostało również wykazane w eksperymencie, który połączył rytm dobowy i chorobę Alzheimera. Na początek odkryto również, że ekspresja Tau za pośrednictwem omawianej kaspazy inicjatora może indukować fenotyp szorstkiego oka z powodu degeneracji neuronów fotoreceptorowych Drosophila melanogaster .

Stres oksydacyjny i starzenie

Eksperyment kwestionujący wpływ apoptozy na starzenie się wykazał, że myszy z niedoborem kaspazy-2 wykazywały krótszą długość życia i podwyższone cechy związane ze starzeniem. Dalsze badania wykazały, że kaspaza-2 odgrywa rolę w stres oksydacyjny , regulacji funkcji mitochondriów i szlakach metabolicznych, co może być potencjalnym mechanizmem, poprzez który wspomniana kaspaza reguluje starzenie. Jednocześnie mutanty Dronc null również ginęły w ciągu kilku dni po wykluciu. Ponadto inny przegląd wykazał, że starzejące się muchy podniosły poziom aktywowanych Dronc.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Death_regulator_Nedd2-like_caspase&oldid=1071473683 ”