Migalastat

Migalastat
Dane kliniczne
Wymowa	mi GAL statystyka
Nazwy handlowe	Galafold
Inne nazwy	DDIG, AT1001, 1-deoksygalaktonojirimycyna
AHFS / Drugs.com	Monografia
Dane licencyjne	EMA UE : przez INN ;
Kategoria ciąży ;	AU : B3 ; ;
; Drogi podawania	Doustnie ( kapsułki )
Kod ATC	A16AX14 ( KTO ) ;
Status prawny
Status prawny	AU : S4 (tylko na receptę) ; USA : tylko ℞ ; UE : tylko Rx ; Ogólnie: ℞ (tylko na receptę);
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	75%
Wiązanie białek	Nic
Metabolity	O - glukuronidy (<15%)
Okres półtrwania w fazie eliminacji	3–5 godzin (pojedyncza dawka)
Wydalanie	Mocz (77%), kał (20%)
Identyfikatory
	nazwa IUPAC (2R , 3S , 4R , 5S ) -2-(hydroksymetylo)-3,4,5-piperydynotriol ;
Numer CAS	108147-54-2 ; HC1: 75172-81-5 ;
Identyfikator klienta PubChem	176077;
Bank Leków	DB05018;
ChemSpider	153388;
UNII	C4XNY919FW; HCI: CLY7M0XD20 ;
KEGG	D10359; HCI: D05031 ;
CHEMBL	ChEMBL110458;
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C6H13NO4 _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	163,173 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
	UŚMIECH C1[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](N1)CO)O)O)O;
	InChI InChI=1S/C6H13NO4/c8-2-3-5(10)6(11)4(9)1-7-3/h3-11H,1-2H2/t3-,4+,5+,6-/ m1/s1; Klucz:LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N;

Migalastat , sprzedawany pod marką Galafold , jest lekiem stosowanym w leczeniu choroby Fabry'ego , rzadkiej choroby genetycznej. Został opracowany przez firmę Amicus Therapeutics . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała mu status leku sierocego w 2004 r., a Komisja Europejska w 2006 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków przyznał lekowi dopuszczenie do obrotu pod nazwą Galafold w maj 2016 r.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to lek pierwszej klasy .

Zastosowania medyczne

Migalastat jest stosowany w długotrwałym leczeniu choroby Fabry'ego u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z podatną mutacją enzymu alfa-galaktozydazy A (α-GalA). „Podatna” mutacja to taka, która prowadzi do nieprawidłowego fałdowania enzymu, ale poza tym nie zaburzałaby znacząco jego funkcji.

Na podstawie testu in vitro firma Amicus Therapeutics opublikowała listę 269 możliwych i prawie 600 niewrażliwych mutacji. Około 35 do 50% osób z Fabrym ma podatną mutację.

Niekorzystne skutki

Najczęstszym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych był ból głowy (u około 10% osób, które go przyjmują). Mniej częste działania niepożądane (od 1 do 10% osób) obejmowały niespecyficzne objawy, takie jak zawroty głowy, zmęczenie i nudności , ale także depresję. Możliwe rzadkie działania niepożądane nie mogły zostać ocenione ze względu na małą liczbę uczestników badań klinicznych, w których oceniano działania niepożądane.

Interakcje

Migalastat w połączeniu z dożylną agalzydazą alfa lub beta, które są rekombinowanymi wersjami enzymu α-GalA, migalastat zwiększa nawet pięciokrotnie stężenie funkcjonalnej α-GalA w tkankach w porównaniu z samą agalzydazą. Migalastat nie jest przeznaczony do łączenia z agalzydazą.

Migalastat nie hamuje ani nie indukuje enzymów wątrobowych cytochromu P450 ani białek transportujących i dlatego oczekuje się, że będzie miał niski potencjał interakcji z innymi lekami.

Farmakologia

Mechanizm akcji

Choroba Fabry'ego jest chorobą genetyczną spowodowaną różnymi mutacjami enzymu α-GalA, który jest odpowiedzialny za rozkład sfingolipidowego globotriaozyloceramidu (Gb3), między innymi glikolipidów i glikoprotein . Niektóre z tych mutacji skutkują nieprawidłowym sfałdowaniem α-GalA, które następnie zawodzi w kontroli jakości białka w retikulum endoplazmatycznym i ulega rozkładowi. Brak funkcjonalnej α-GalA prowadzi do gromadzenia się Gb3 w naczyniach krwionośnych i innych tkankach, z szerokim zakresem objawów, w tym problemami z nerkami, sercem i skórą.

IC50 _jest silnym, dostępnym po podaniu doustnym inhibitorem α-GalA ( : 4 μM ). Wiążąc się z wadliwą α-GalA, przesuwa zachowanie fałdowania w kierunku właściwej konformacji, w wyniku czego powstaje funkcjonalny enzym, pod warunkiem, że mutacja jest podatna. Cząsteczki o tego typu mechanizmie nazywane są farmakologicznymi białkami opiekuńczymi .

Gdy enzym dotrze do miejsca docelowego, lizosom migalastat dysocjuje z powodu niskiego pH i względnej obfitości Gb3 i innych substratów , pozostawiając α-GalA wolną do spełniania swojej funkcji. W zależności od mutacji, EC50 _. wynosi od 0,8 μM do ponad 1 mM w modelach komórkowych

Enzym alfa-galaktozydaza A (α-GalA)
Globotriaozyloceramid (Gb3), substrat α-GalA, ma końcową D - galaktozę strukturalnie podobną do migalastatu.
Migalastat (widok „z góry”)

Farmakokinetyka

Migalastat jest prawie całkowicie wchłaniany z jelita; przyjmowanie leku razem z pokarmem zmniejsza jego wchłanianie o około 40%. Całkowita biodostępność wynosi około 75%, gdy jest przyjmowana bez jedzenia. Substancja nie wiąże się z białkami osocza krwi .

Tylko niewielka część dawki migalastatu jest metabolizowana, głównie do trzech odwodornionych O - glukuronidów (4% dawki) i szeregu nieokreślonych metabolitów (10%). Lek jest wydalany głównie z moczem (77%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (20%). Praktycznie wszystkie metabolity są wydalane z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od trzech do pięciu godzin po podaniu pojedynczej dawki.

Chemia

D - Galaktoza , dla porównania

Migalastat jest stosowany w postaci chlorowodorku , który jest białą krystaliczną substancją stałą, rozpuszczalną w wodzie. Cząsteczka ma cztery asymetryczne atomy węgla o takiej samej stereochemii jak cukier D - galaktoza , ale brakuje jej pierwszej grupy hydroksylowej . Ma atom azotu w pierścieniu zamiast tlenu, co czyni go iminocukrem .

Struktura formalnie pochodzi od nojirimycyny .

Historia

Migalastat został wyizolowany jako produkt fermentacji bakterii Streptomyces lydicus ( szczep PA-5726) w 1988 roku i nazwany 1-deoksygalaktojirimycyną . W 2004 roku amerykańska FDA uznała go za lek sierocy do leczenia choroby Fabry'ego, aw 2006 roku europejski CHMP uczynił to samo. W kolejnych latach sponsoring leku był kilkakrotnie przenoszony: z Amicus Therapeutics do Shire Pharmaceuticals w 2008 r., z powrotem do Amicus w 2010 r., do Glaxo w 2011 r. i ponownie do Amicus w 2014 r.

W latach 2009-2015 przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których wzięło udział łącznie około 110 osób, jedno z podwójnie ślepą próbą porównujące lek z placebo i jedno porównujące go z rekombinowaną α-GalA bez zaślepiania. Migalastat ustabilizował czynność serca i nerek w ciągu 30-miesięcznego okresu tych badań.

do końca 2015 r. złoży do FDA nowy wniosek dotyczący leku (NDA) o przyspieszoną rejestrację migalastatu. CHMP zalecił rejestrację w kwietniu 2016 r., ale FDA odrzuciła wniosek w listopadzie z powodu braku dane z listopada 2016 r. Lek został dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej w maju 2016 r. Niemcy były pierwszym krajem, w którym migalastat został wprowadzony na rynek. Za Scottem Gottliebem został komisarzem FDA w 2017 roku, dyrektor generalny Amicus zaczął lobbować go bezpośrednio, aby FDA zaakceptowała NDA, aw lutym 2018 roku FDA zaakceptowała ją i obiecała odpowiedź do sierpnia 2018 roku.

Zobacz też

Miglustat , lek stosowany w leczeniu choroby Gauchera, o podobnej strukturze
1-Deoksynojirimycyna , stereoizomer migalastatu

Linki zewnętrzne

„Migalastat” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.