Mekarbil omekamtywu
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | CK-1827452 |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 20 H 24 F N 5 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 401,442 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Omecamtiv mecarbil ( INN ), wcześniej określany jako CK-1827452 , jest sercowym aktywatorem miozyny . Jest badany pod kątem potencjalnej roli w leczeniu lewokomorowej skurczowej niewydolności serca .
Skurczowa niewydolność serca polega na utracie efektywnych mostków krzyżowych aktyna -miozyna w miocytach (komórkach mięśnia sercowego) lewej komory, co prowadzi do zmniejszenia zdolności serca do przemieszczania krwi w organizmie. Powoduje to obrzęk obwodowy (gromadzenie się krwi), który współczulny układ nerwowy próbuje skorygować poprzez nadmierną stymulację miocytów serca, co prowadzi do przerostu lewej komory , innej cechy przewlekłej niewydolności serca .
Obecne terapie inotropowe działają poprzez zwiększenie siły skurczu serca, na przykład poprzez przewodzenie wapnia lub modulację adrenoreceptorów . Są one jednak ograniczone przez zdarzenia niepożądane, w tym arytmie związane ze zwiększonym zużyciem tlenu przez mięsień sercowy, odczulanie receptorów adrenergicznych i zmianę poziomu wapnia wewnątrzkomórkowego . Uważa się również, że leki inotropowe wiążą się z gorszym rokowaniem. Dlatego zaproponowano nowy mechanizm omekamtywu mekarbilu jako potencjalną nową opcję leczenia niewydolności serca.
Mechanizm akcji
Miocyty serca kurczą się w cyklu mostkowym między miofilamentami , aktyną i miozyną. Energia chemiczna w postaci ATP jest przekształcana w energię mechaniczną , która pozwala miozynie silnie związać się z aktyną i wytworzyć udar mocy skutkujący skróceniem/skurczem sarkomeru . Mekarbil omekamtywu jest specyficznie ukierunkowany na ATPazę mięśnia sercowego i aktywuje ją oraz poprawia wykorzystanie energii. Zwiększa to efektywne tworzenie i czas trwania mostków krzyżowych miozyny, podczas gdy prędkość skurczu pozostaje taka sama. W szczególności zwiększa szybkość fosforanów z miozyny poprzez stabilizację stanów przed udarem i uwalniania fosforanów, przyspieszając w ten sposób decydujący o szybkości etap cyklu mostkowego, którym jest przejście kompleksu aktyna-miozyna ze stanu słabo związanego do stanu silnie związanego. Co więcej, gdy miozyna zwiąże się z aktyną, pozostaje związana dramatycznie dłużej w obecności mekarbilu omekamtywu. Połączenie zwiększonego i przedłużonego tworzenia się mostków krzyżowych wydłuża skurcz mięśnia sercowego. Tak więc ogólny wynik kliniczny omekamtywu mekarbilu polega na zwiększeniu czasu wyrzutu skurczowego lewej komory i frakcji wyrzutowej.
Występuje niewielki spadek częstości akcji serca , podczas gdy zużycie tlenu przez mięsień sercowy pozostaje niezmienione. Zwiększony rzut serca jest niezależny od wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia i cAMP. Tak więc omekamtyw mekarbilowy poprawia czynność skurczową poprzez zwiększenie czasu trwania skurczowego wyrzutu i objętości wyrzutowej, bez zużywania większej ilości energii ATP, tlenu lub zmiany poziomu wapnia wewnątrzkomórkowego, co powoduje ogólną poprawę wydolności serca.
Badania kliniczne
Badania eksperymentalne na szczurach i psach wykazały skuteczność i mechanizm działania omekamtywu mekarbilu. Obecne badania kliniczne na ludziach wykazały, że istnieje bezpośredni liniowy związek między dawką a skurczowym czasem wyrzutu. Efekty zależne od dawki utrzymywały się przez całe badanie, co sugeruje odczulanie nie występuje. Zaobserwowano, że maksymalna tolerowana dawka to infuzja 0,5 mg/kg mc./godz. Działania niepożądane, takie jak niedokrwienie, obserwowano tylko przy dawkach przekraczających ten poziom, ze względu na ekstremalne wydłużenie czasu wyrzutu skurczowego. Zatem dzięki unikalnemu mechanizmowi aktywacji miozyny sercowej mekarbil omekamtywu może bezpiecznie poprawiać czynność serca w tolerowanych dawkach.
Omekamtyw mekarbil skutecznie łagodzi objawy i poprawia jakość życia pacjentów ze skurczową niewydolnością serca. Poprawiła wydajność serca w badaniach krótkoterminowych; jednakże, chociaż lek zmniejszał ryzyko hospitalizacji lub innej pilnej opieki z powodu niewydolności serca o 8% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w badaniu klinicznym III fazy GALACTIC-HF, pacjenci otrzymujący lek nie żyli dłużej. Lek nie poprawiał również nietolerancji wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca w badaniu III fazy METEORIC. Randomizowane badanie kliniczne METEORIC-HF stwierdzili, że omekamtyw mekarbilu nie poprawia istotnie wydolności wysiłkowej.
Hamowanie miozyny
Niedawno grupy badawcze odkryły, że omekamtyw mekarbil faktycznie hamuje miozynę poprzez zwiększenie współczynnika obciążenia, zwiększenie wrażliwości na wapń i spowolnienie rozwoju siły. Może jednak nadal aktywować mięsień jako całość, pomimo tłumienia roboczego skoku miozyny.
Historia
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała w maju 2020 r. oznaczenie szybkiej ścieżki dla omekamtywu mekarbilu. Oznaczenie „stanowi ważny kamień milowy w rozwoju mekarbilu omekamtywu” – skomentował David Reese, szef działu badawczo-rozwojowego w firmie Amgen , zauważając, że „połowa pacjentów z niewydolnością serca umrze w ciągu pięciu lat od postawienia diagnozy, co podkreśla pilną potrzebę opracowania nowych terapii tej choroby”. ciężki stan".