Ostra białaczka limfoblastyczna T-komórkowa

Nie należy mylić z białaczką/chłoniakiem limfoblastycznym T lub białaczką/chłoniakiem T-komórkowym dorosłych .

T-komórkowa ostra białaczka limfoblastyczna
Komórki T-limfoblastyczne ostrej białaczki w szpiku kostnym. W niektórych przypadkach cytoplazma koncentruje się na jednym biegunie komórki, tworząc „komórki lustrzane dłoni”.
Specjalność	Hematologia, onkologia
Objawy	Nawracające infekcje, nietypowe lub częste krwawienia i siniaki, skrajne zmęczenie, niewyjaśniona gorączka, niewyjaśniony przyrost masy ciała, obrzęk węzłów chłonnych
Zwykły początek	Najczęściej występuje w populacji dorosłych z częstością występowania maleje z wiekiem. Wśród populacji pediatrycznej mediana zachorowania w wieku 9 lat. Wyraźna przewaga mężczyzn
Powoduje	Obecnie nieznany
Metoda diagnostyczna	Badanie krwi, aspiracja szpiku kostnego, biopsja, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, nakłucie lędźwiowe, badania genetyczne
Leczenie	Długotrwała chemioterapia, radioterapia OUN, przeszczep komórek macierzystych
Rokowanie	5-letnie przeżycie bez wydarzenia: 70%, całkowite przeżycie: 80%
Częstotliwość	7% w wieku 1-10 lat, 14% w wieku 10-15 lat i 29% w wieku 15-18 lat

Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-ALL) to rodzaj ostrej białaczki limfoblastycznej z agresywnym nowotworem złośliwym szpiku kostnego . Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) to stan, w którym niedojrzałe białe krwinki gromadzą się w szpiku kostnym, następnie wypierając normalne białe krwinki i tworzą nagromadzenie w wątrobie , śledzionie i węzłach chłonnych . Dwa najpowszechniejsze typy ALL to limfocyty B i limfocyty T , gdzie pierwsza chroni organizm przed wirusami i bakteriami poprzez wytwarzanie przeciwciał , które mogą bezpośrednio niszczyć komórki docelowe lub wywoływać to u innych, podczas gdy druga bezpośrednio niszczy bakterie lub komórki zakażone wirusami. Około 20% wszystkich pacjentów z ALL jest sklasyfikowanych jako cierpiących na T-ALL i wydaje się, że występuje ona częściej w populacji dorosłych w porównaniu z dziećmi, z częstością [ wykazano, że zmniejsza się wraz z wiekiem. Wśród przypadków T-ALL w populacji pediatrycznej zidentyfikowano średni początek zachorowania w wieku 9 lat, a choroba jest szczególnie widoczna wśród młodzieży. Choroba wynika z cytogennych i molekularnych, powodujących przerwanie szlaków rozwojowych kontrolujących rozwój tymocytów , rozwój supresorów guza oraz zmiany w kontroli wzrostu i proliferacji komórek . W odróżnieniu od białaczki z komórek T dorosłych, w której wirus limfotropowy komórek T typu I powoduje złośliwe dojrzewanie komórek T, T-ALL jest prekursorem nowotworu limfatycznego . Jej obraz kliniczny najczęściej obejmuje naciek ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a ponadto identyfikuje obecność guza śródpiersia pochodzącego z grasicy , wraz z pozaszpikowym zajęciem wielu narządów, w tym węzła chłonnego, w wyniku hiperleukocytozy.

Symptomy i objawy

Pacjenci z T-ALL mogą nie zawsze doświadczać wszystkich poniższych objawów. Pacjenci z innymi schorzeniami, które nie są białaczką, mogą również doświadczać podobnych objawów.

• Nawracające infekcje spowodowane brakiem prawidłowych białych krwinek (neutrofili)
• Nietypowe i/lub częste krwawienia i siniaki
• Skrajne zmęczenie i obrzęki szyi ( węzły chłonne ) lub w środkowej części klatki piersiowej, powodujące możliwy obrzęk twarzy
• Niewyjaśniona gorączka , dreszcze i/lub nocne poty
• Niewyjaśniona utrata masy ciała i/lub utrata apetytu
• Powiększone węzły chłonne
• Niewyjaśnione swędzenie skóry

Objawy kliniczne

, wywodzący się ze zmian epigenetycznych i genetycznych w niedojrzałych tymocytach, jest wysoce agresywną i heterogenną chorobą . Pacjenci często zgłaszają rozległe zajęcie szpiku kostnego, guz śródpiersia , adenopatię , zajęcie OUN i splenomegalię . Objawy mogą być ostre lub rozwijać się stopniowo w czasie. Najczęstszą cechą kliniczną wśród pacjentów jest proliferacja złośliwych klonów, co powoduje zahamowanie prawidłowej hematopoezy , co skutkuje niedoborem funkcjonujących komórek krwi obwodowej (zwłaszcza trombocytów ).

Czynniki ryzyka

T-ALL nie jest chorobą zakaźną ani dziedziczną. Jej dwa główne czynniki ryzyka to wiek i płeć. Większość przypadków białaczki zwiększa się wraz z wiekiem, przy czym głównym wyjątkiem jest ALL, która osiąga szczyt u dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Uważa się, że T-ALL występuje najczęściej w populacji dorosłych, ale wśród przypadków w populacji pediatrycznej obserwuje się, że mediana początku zachorowania przypada na wiek 9 lat i jest najbardziej widoczna u młodzieży. Choroba charakteryzuje się również wyraźną dominacją mężczyzn z trzykrotnie większym ryzykiem rozwoju T-ALL w porównaniu z kobietami. Obecnie nie jest jasne, dlaczego T-ALL jest preferowany w stosunku do starszych dzieci i mężczyzn.

Cytogenetyka

Podstawowe kariotypowanie wykazało strukturalne rearanżacje chromosomów u 50-75% pacjentów z T-ALL, głównie inwersje i translokacje . Wydajność diagnostyczną można znacznie zwiększyć poprzez dalszą diagnostykę za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) i innych różnych technologii molekularnych, na przykład macierzy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP). Najczęstszą nieprawidłowością strukturalną jest rearanżacja genu TCR. 95% TCR komórek T składa się z łańcuchów alfa i beta (kodowanych odpowiednio przez TRA i TRB), podczas gdy tylko 5% TCR komórek T składa się z łańcuchów gamma i delta (kodowanych przez odpowiednio TRG i TRD ).

Kariotypowanie wykazało, że TRD i TRB najczęściej ulegają rekombinacji, podczas gdy TRA jest zaangażowana rzadko, a TRG rzadko ulega rekombinacji. Te przegrupowania wpływają na normalny proces TCR i mogą prowadzić do tego, że maszyneria komórkowa nie będzie w stanie prawidłowo naprawić pęknięć dwuniciowych białka RAG aktywujących rekombinację . Wszystkie 30 genów, o których wiadomo, że nielegalnie rekombinują z genami TCR, działają głównie w celu regulacji epigenetyki poprzez role, takie jak przetworniki sygnału, czynniki transkrypcyjne (supresory nowotworów lub onkogeny) ), regulatory cyklu komórkowego lub białka rybosomalne.

TCR z komórek T kodowany przez TRA , TRD i TRG w pasmach chromosomów 14q11 i 7q34 staje się złośliwy u pacjentów z T-ALL. Nagromadzenie złośliwych komórek T w T-ALL to klony z identycznymi układami genów receptora komórek T, które powstały z pojedynczej komórki. Rearanżacje genów w wyniku złośliwej komórki łączą ze sobą zarówno TCR , jak i inne krytyczne geny, które kodują czynniki transkrypcyjne. Powoduje to rozregulowanie transkrypcji genów partnerskich, które są główną przyczyną leukemogenezy – wieloetapowego procesu indukcji, rozwoju i progresji chorób białaczkowych. 20% wszystkich białaczek wykazuje jednoczesną rearanżację tych genów.

Patologia

Podobnie jak w przypadku większości nowotworów, mutacje w DNA rozpoczynają rozwój T-ALL i prowadzą do utraty funkcji białych krwinek. Różne podtypy białaczki mają podobieństwa w swoich przyczynach, które są kombinacją genetyki , zmian epigenetycznych i czynników środowiskowych. Ponieważ jednak istnieje niewiele przypadków T-ALL w porównaniu z innymi podtypami białaczki, obecnie nie ma jasnej przyczyny T-ALL. mogą być przekazywane określone mutacje genetyczne, zwykle obejmujące NOTCH1 i CDKN2A , co zwiększa podatność na T-ALL.

Przyczyny T-ALL

Warunki genetyczne

Niektórzy pacjenci mogą mieć rodzinną historię predyspozycji do białaczki, co zwiększa ryzyko rozwoju T-ALL. Zespół Li-Fraumeni jest chorobą dziedziczną, która prowadzi do mutacji TP53 , genu supresorowego guza , co z kolei zwiększa ryzyko T-ALL. Mutacja w genie SPRED1 jest również związana z rozwojem T-ALL.

Pacjenci z niedojrzałymi tymocytami w grasicy rozpoczynają rozwój T-ALL. Ponadto, choroby dziedziczne, takie jak zespół Downa , nerwiakowłókniakowatość typu 1 , ataksja teleangiektazja i zespół Noonana są związane z wyższym ryzykiem rozwoju T-ALL.

Narażenie na promieniowanie

Ludzki wirus T-limfotropowy

Ci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię i byli narażeni na promieniowanie , mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju T-ALL. CDKN2A jest odziedziczonym wariantem polimorfizmu , który wydaje się być związany z rozwojem T-ALL. Uważa się również, że emisja SR-90 z awarii reaktorów jądrowych zwiększa ryzyko rozwoju T-ALL.

Narażenie chemiczne

Benzen , substancja chemiczna sklasyfikowana jako rakotwórcza dla ludzi, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem T-ALL, a także innych form białaczki.

Wirusy

Ludzki wirus T-limfotropowy (HTLV-1) jest infekcją retrowirusową atakującą białe krwinki (komórki T), które mogą później przekształcić się w T-ALL i inne podtypy białaczki.

Diagnoza

Gdy lekarze są podejrzliwi co do pacjenta potencjalnie cierpiącego na T-ALL po dokładnym zbadaniu tła (w tym historii medycznej, oznak i objawów), lekarze następnie przeprowadzają testy, procedury i skany, aby przystąpić do diagnozy T-ALL. Niektóre objawy i historia medyczna mogą nie być wystarczająco specyficzne, aby zdiagnozować T-ALL, dlatego mogą być wymagane dalsze badania. Lekarze mogą wziąć pod uwagę niektóre wymienione czynniki, ale niekoniecznie przeprowadzą wszystkie możliwe testy.

Oceny

Badania krwi

Pełną morfologię krwi (CBC) wykonuje się w celu zbadania T-ALL poprzez pomiar różnych typów i dojrzałości komórek we krwi pacjenta, co pozwala dawcy określić, czy komórki białaczkowe są obecne u pacjenta. Ponadto badania krwi wykazujące wysoki poziom białych krwinek lub niski poziom czerwonych krwinek mogą być również oznaką T-ALL. Dalsze badania mogą również pomóc wskazać, czy T-ALL wpłynął na inne narządy, takie jak nerki, a także zmiany genetyczne choroby.

Aspiracja i biopsja szpiku kostnego

Szpik kostny składa się z kombinacji składników stałych i płynnych. Aspiracja szpiku kostnego i biopsje są zwykle wykonywane jednocześnie, aby pomóc określić i potwierdzić typ i ciężkość T-ALL. Konieczne może być również wykonanie dalszych biopsji, takich jak biopsje skóry i węzłów chłonnych, w celu sprawdzenia rozprzestrzeniania się T-ALL.

Promieniowanie rentgenowskie i ultradźwięki

Ponieważ obrzęk śledziony i węzłów chłonnych jest objawem T-ALL, zdjęcia rentgenowskie i badania ultrasonograficzne, takie jak tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny , mogą pomóc w potwierdzeniu diagnozy. Dostarcza to również informacji na temat wpływu T-ALL na inne narządy organizmu.

Nakłucie lędźwiowe

Aby zapobiec nieskutecznemu leczeniu limfocytów T, które zaatakowały ośrodkowy układ nerwowy, nakłucie lędźwiowe pozwala lekarzom określić, czy leczenie będzie skuteczne. Ujawnia to również rozprzestrzenianie się T-ALL.

Pozycje nakłucia lędźwiowego

Test genetyczny

Testy genetyczne pomagają zidentyfikować nieprawidłowości chromosomalne u pacjentów. Może to pomóc zidentyfikować mutacje genetyczne , a tym samym zdiagnozować określony podtyp białaczki.

Inscenizacja

Normalna ocena stopnia zaawansowania nie jest stosowana w przypadku T-ALL, ponieważ jest już rozprzestrzeniona po całym ciele podczas pierwszej diagnozy. Mają jednak swój własny system klasyfikacji przypadków T-ALL. Najpierw badane są wzorce ekspresji genów w celu zdefiniowania T-ALL. Następnie można określić etapy rozwoju grasicy, identyfikując określone ekspresje w nieprawidłowościach chromosomalnych. To tworzy etapy przypadków T-ALL o wysokim lub niskim ryzyku. Pacjenci otrzymają wtedy odpowiednie leczenie w odniesieniu do dowolnej klasy, w której się znajdują.

Leczenie

Obecnie standardowe leczenie T-ALL przybiera formę długotrwałej chemioterapii i przyjmowania leków w celu zapobiegania lub leczenia skutków ubocznych związanych z niską liczbą białych krwinek w wyniku intensywnych schematów chemioterapii. Leczenie zwykle składa się z trzech etapów: indukcji, konsolidacji i podtrzymania. Oczekuje się, że leczenie potrwa około dwóch lat, przy czym faza podtrzymująca będzie trwała najdłużej. T-ALL może rozprzestrzeniać się do obszarów mózgu i rdzenia kręgowego, które można zdiagnozować poprzez nakłucie lędźwiowe oceny u pacjentów z podejrzeniem T-ALL. Nakłucie lędźwiowe pomaga zidentyfikować komórki białaczkowe otaczające płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). Nawet jeśli komórki białaczkowe nie zostaną znalezione w płynie mózgowo-rdzeniowym w momencie diagnozy, jest wysoce prawdopodobne, że rozprzestrzenią się tam z czasem i postępem choroby. Odtąd kluczowe znaczenie ma profilaktyczna chemioterapia dooponowa w chłoniaku OUN, która zmniejsza ryzyko rozprzestrzenienia się białaczki do rdzenia kręgowego i mózgu poprzez bezpośrednie podawanie chemioterapii do płynu mózgowo-rdzeniowego.

W porównaniu z B-ALL, u pacjentów z T-ALL występuje więcej cech wysokiego ryzyka, w tym skłonność do wcześniejszych nawrotów, zajęcie OUN i oporność na chemioterapię. W odpowiedzi profilaktyczna chemioterapia dooponowa jest dodatkowo wzmocniona radioterapią OUN. , że w leczeniu pacjentów z T-ALL wysokiego ryzyka allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych daje bardzo pomyślne i obiecujące wyniki. Jednak jej konsekwencją jest zwiększony nawrót choroby, co zmniejsza jej potencjał leczniczy. Pacjenci poddawani przeszczepowi muszą być stale monitorowani pod kątem minimalnej choroby resztkowej (MRD), zwykle za pomocą qPCR analiza genów receptora komórek T (TCR) w celu oceny transkryptów fuzyjnych, takich jak SIL-TAL1. Mutacja TAL1 jest często obecna u pacjentów z T-ALL, gdzie fuzja SIL / TAL1 powoduje niewłaściwą ekspresję TAL1 , co z kolei promuje leukemogenezę komórek T. Analiza ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia podjęcia natychmiastowej interwencji we wczesnych stadiach nawrotu.

U młodych pacjentów z T-ALL wykazano znaczną poprawę dzięki terapii multimodalnej , obejmującej początkową terapię indukcyjną – w tym glikokortykosteroid , winkrystynę , L-asparaginazę i antracyklinę – przez 4 do 6 tygodni, intensywna terapia skojarzona przez 6–8 miesięcy, wreszcie 18–30 miesięcy o niskiej intensywności terapii opartej na antymetabolitach. Należy koniecznie zwrócić uwagę na znaczenie zróżnicowanego traktowania młodzieży i dorosłych. Badania wykazały, że po podaniu losowej odmiany tradycyjnego schematu pediatrycznego lub intensywnej chemioterapii blokowej, obie grupy wykazały znacząco różne odpowiedzi. Chociaż obie metody leczenia obejmowały podawanie dużych dawek metotreksatu i asparaginazy oraz allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych , wysokie przeżycie i niskie wskaźniki śmiertelności były obecne u wszystkich pacjentów w przypadku pierwszego leczenia, podczas gdy drugie leczenie doprowadziło do wysokiego wskaźnika zgonów toksycznych wśród dorosłych.

Rokowanie

W dzieciństwie pacjenci z T-ALL mogą spodziewać się 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego odpowiednio na poziomie 70% i 80%. Wśród około 25% dzieci, u których doszło do nawrotu, przeżywalność wynosi 30-50%, a rokowanie u pacjentów jest dużo gorsze. Monitorowanie MRD ma kluczowe znaczenie, jak wspomniano wcześniej, poprzez qPCR , w celu oceny skuteczności leczenia.

Niedawne badania genomiczne wykazały, że wybór wariantów genetycznych związanych z ewolucją klonów, które napędzają oporność, został uznany za podstawę nawrotu T-ALL. Ponad 20% pacjentów z nawrotem T-ALL wykazywało mutację w wariancie 5'-nukleotydazy II ( NT5C2 ) cytozolu , podczas gdy stwierdzono również, że gen TFDP3 nadaje oporność na chemioterapię dzieciom.

Epidemiologia

Chociaż u pacjentów z T-ALL zidentyfikowano ponad 100 mutacji genów, tylko mutacje NOTCH1 i CDKN2A są uważane za powszechne.

W ponad 50% przypadków T-ALL u dzieci zidentyfikowano mutacje w regulatorach epigenetycznych . To aktywuje mutacje NOTCH1 i FBXW7 , powodując utratę funkcji genu hamującego nowotwór, co prowadzi do T-ALL.

Lokalizacja blisko telomeru może czasami generować subtelne wymiany w materiale DNA w loci zaangażowanych w onkogenne rearanżacje T-ALL. Powoduje to tajemniczą translokację, a zatem usuwa przypuszczalny gen supresorowy guza CDKN2A ( INK4A ). W tym samym czasie TLX1 i NOTCH1 mogą być również aktywowane z wyższą częstotliwością niż zwykle. Mówi się zatem, że wieloetapowe rokowanie T-ALL nasila się i szybko postępuje z powodu nagromadzenia efektów wynikających z rozregulowania wielu szlaków sygnałowych.