Zespół Halperina-Birka
| Zespół Halpeina-Birka | |
|---|---|
| Inne nazwy | HLBKS |
| Specjalność | Neurorozwojowy |
| Objawy | Opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, opóźnienie rozwoju, spastyczne porażenie czterokończynowe z głębokimi przykurczami, dysmorfizm, małogłowie i agenezja ciała modzelowatego |
| Zwykły początek | Wrodzony |
| Powoduje | Mutacja LOF genu SEC31 |
| Rokowanie | Wczesna śmiertelność |
Zespół Halperina-Birka (HLBKS) jest rzadkim zaburzeniem neurorozwojowym dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym mutacją zerową w genie SEC31A . Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmują opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, znaczne opóźnienie rozwoju, spastyczne porażenie czterokończynowe z głębokimi przykurczami, dysmorfię i zanik nerwu wzrokowego bez fiksacji oka. MRI mózgu wykazało małogłowie i agenezję ciała modzelowatego .
Zespół został po raz pierwszy opisany w 2019 roku przez Daniela Halperina i prof. Ohada Birka z Morris Kahn Laboratory for Human Genetics na Uniwersytecie Ben Guriona w Negev . [ potrzebne źródło ]
Symptomy i objawy
Dziedzictwo
- Autosomalny recesywny
Wzrost
- Opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego
- Brak prawidłowego rozwoju
Głowa i szyja
- głowy
- Twarz
- Trójkątna twarz
- Spiczasta twarz
- mikrognatia
- Uszy
- Upośledzenie słuchu
- Oczy
- Zaćma, wrodzona
- Zanik nerwu wzrokowego
- Brak mocowania
- Niedowidzenie
- Długie rzęsy
- Usta
- Wysoko wysklepione podniebienie Grube wargi
Oddechowy
- Powtarzająca się aspiracja
żołądkowo-jelitowy
Szkieletowy
- przykurcze
- Deformacje czaszki
- Zwichnięcie stawu biodrowego
- Stopa końsko-szpotawa : wrodzona deformacja stopy
Mięśnie, tkanki miękkie
neurologiczne
- Globalnie zaburzony rozwój
- Zaburzony rozwój intelektualny
- Niezdolność do chodzenia
- Niemożność mówienia
- Spastyczne porażenie czterokończynowe
- Hiperrefleksja
- drgawki
- Porażenie rzekomobulbarowe
- nieprawidłowości EEG
- Semilobar holoprosencefalia widoczna w MRI mózgu
- Brak ciała modzelowatego
- kolpocefalia
Powoduje
Zespół Halperina-Birka opisuje ciężkie autosomalne recesywne zaburzenie neurorozwojowe spowodowane mutacją utraty funkcji w SEC31A , składniku kompleksu białek płaszcza II ( COP-II ). SEC31A (wariant transkryptu 1; NM_ 001318120), znany również jako KIAA0905 i białko A związane z SEC31 (SEC31L1), koduje białko transportowe SEC31A, białko o długości 1220 aminokwasów, które jest wysoce konserwowane w toku ewolucji. Zawiera wiele powtórzeń WD w pobliżu N-końca i konserwowany region bogaty w prolinę na jego C-końcu. SEC31A jest składnikiem COPII kompleks białkowy, odpowiedzialny za pączkowanie pęcherzyków z retikulum endoplazmatycznego (ER). Wykazano, że jest silnie eksprymowany w strunie grzbietowej , pokrywie nerwu wzrokowego , pęcherzyku uszu , cleithrum i płetwie podczas embriogenezy . Jego znaczenie dla rozwoju neuronów i twarzoczaszki zostało wykazane głównie poprzez skuteczne sprzężenie z SEC13 i interfejsem SEC23-SEC31A. Brak rekrutacji SEC31A skutkuje poważnymi defektami wydzielania prokolagenu i powiększony ER, zgodnie z nieprawidłowym wydzielaniem białka.
Mechanizm
Kompleks COP-II zawiera pięć wysoce konserwatywnych białek, w tym SEC31A , tworzących małe pęcherzyki błonowe, które pochodzą z ER. Pączkowanie tych pęcherzyków jest niezbędne w ścieżce transportu komórkowego, przez którą błonowe i luminalne białka ładunkowe są transportowane z miejsca ich syntezy do innych przedziałów komórkowych. Ta maszyneria składa się hierarchicznie, napędzana początkową rekrutacją i aktywacją małej GTPazy SAR1 , która istnieje w rozpuszczalnej formie cytoplazmatycznej, gdy jest w stanie związanym z GDP . SAR1 jest promowany przez SEC12, związany z błoną GEF , który katalizuje wymianę GDP / GTP . Po ścisłym zakotwiczeniu w błonie ER, aktywny SAR1 związany z GTP rekrutuje heterodimer SEC23-SEC24, tworząc wewnętrzny kompleks „przed pączkowaniem”, zdolny do angażowania ładunku poprzez interakcje między SEC24 i wieloma motywami eksportu ER. Wreszcie, SEC13 –SEC31A jest rekrutowany w celu promowania polimeryzacji powłoki, krzywizny błony i ostatecznie rozszczepienia błony. Przy pełnym dopełnieniu kompleksu COP-II, wytłaczana membrana jest oddzielana od błony ER, tworząc nienaruszony pęcherzyk.
Większość złożonych podjednostek COP-II ssaków ma jeden lub więcej paralogów z częściowo zbędnymi funkcjami, ponieważ utrata wybranych kopii często prowadzi do choroby genetycznej. Repertuar ssaków składa się z dwóch paralogów SAR1, SAR1A i SAR1B ; dwa paralogi SEC23, SEC23A i SEC23B ; cztery paralogi SEC24, SEC24A , SEC24B , SEC24C i SEC24D ; pojedynczy SEC13 i dwa paralogi SEC31: SEC31A, zawierający część heterotetrameru SEC13/SEC31 i SEC31B. Repertuar paralogów COP-II dostępnych u ssaków może przyczynić się do powstania szerokiej gamy płaszczy COP-II, ułatwiając w ten sposób selektywny transport ładunków w sposób specyficzny dla tkanki. Alternatywny splicing może dodatkowo przyczynić się do różnorodności wyboru pęcherzyków i ładunków COP-II.
| Drożdże COP-II | COP-II ssaków | Organizm | Powiązana choroba / fenotypy | OMIM |
|---|---|---|---|---|
| SAR1p | SAR1A | |||
| SAR1B | Człowiek | Retencja chylomikronów (CMRD)/choroba Andersona | 246700 | |
| SEC23p | SEC23A | Człowiek | Dysplazja czaszkowo-soczewkowo-szwowa (CLSD) | 607812 |
| Danio pręgowany | Wady rozwoju szkieletu i twarzoczaszki | |||
| SEC23B | Człowiek | Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna typu II (CDAII) | 610512 | |
| Danio pręgowany | Nieprawidłowy rozwój erytrocytów | |||
| SEC24p | SEC24A | Arabidopsis thaliana | Białka wydzielnicze i Golgiego gromadzą się w ER | |
| SEC24B | myszy | Wady cewy nerwowej i craniorachischisis | ||
| SEC24C | myszy | Śmiertelność embrionalna | ||
| SEC24D | Człowiek | Zespół podobny do osteogenezy imperfecta | 607186 | |
| Danio pręgowany | Dysmorfologia twarzoczaszki, defekty w transporcie białek ECM, w tym kolagenu typu II | |||
| Medaka | Wady rozwoju szkieletu i twarzy | |||
| myszy | Wczesna śmiertelność zarodków | |||
| SEC13p | SEC13 | Danio pręgowany | Wady odkładania się proteoglikanów powodują fenotyp podobny do CLSD | |
| SEC31p | SEC31A | Człowiek | Zespół Halperina-Birka | 618615 |
| SEC31B |
Genetyka molekularna
Knockdown genu SEC31A za pośrednictwem CRISPR/Cas9 w ludzkich komórkach nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y spowodował niepowodzenie ekspansji komórek w celu wytworzenia żywotnych klonów. Ponadto wyłączenie genu w HEK293 zwiększyło podatność na stres ER w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te sugerują, że zwiększona reakcja na stres ER jest prawdopodobnie częścią mechanizmu molekularnego choroby u ludzi.
Diagnoza
Nie ma specyficznego testu do diagnozowania HLBKS poza sekwencjonowaniem egzomu/genomu.
Leczenie
Obecnie nie ma terapii genetycznych ukierunkowanych konkretnie na podstawową przyczynę HLBKS. Jednak po zidentyfikowaniu zespołu można zaproponować genetyczną diagnostykę przedimplantacyjną (PGD), gdy jeden lub oboje genetycznych rodziców jest nosicielami mutacji w tym genie.
Badania
Model zwierzęcy
in vivo C. elegans wykazały, że mutanty z niedoborem SEC31A są embrionalnie śmiertelne z powodu różnych wad rozwojowych. Halperina i in. (2019) stwierdzili, że całkowita utrata Sec31a u Drosophila była śmiertelna dla embrionów i wiązała się z wadami rozwojowymi oka i mózgu, co jest zgodne z nieprawidłowym rozwojem neurologicznym.