Zespół Keutela

Zespół Keutela
Inne nazwy	Zespół zwężenia płuc-brachytelephalangism-zwapnienia chrząstek
Zespół Keutela ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia.

Zespół Keutela (KS) jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie recesywnie , charakteryzującą się nieprawidłowym rozlanym zwapnieniem chrząstki , niedorozwojem środkowej części twarzy , obwodowym zwężeniem płuc , utratą słuchu, krótkimi dystalnymi paliczkami (końcówkami) palców i lekkim upośledzeniem umysłowym . Osoby z KS często mają obwodowe zwężenie płuc, brachytelefalangizm, opadające czoło , hipoplazję środkowej części twarzy i cofające się podbródek _ Jest to związane z nieprawidłowościami w genie kodującym białko matrix gla (MGP). Będąc zaburzeniem autosomalnym recesywnym, może być dziedziczone od dwóch zdrowych, nienormalnych rodziców będących nosicielami MGP. Zatem ludzie, którzy odziedziczą dwa dotknięte geny MGP , prawdopodobnie odziedziczą KS.

Po raz pierwszy została zidentyfikowana w 1972 roku jako nowa rzadka choroba genetyczna o podobnych objawach jak chondrodysplasia punctata . Wiele postaci chondrodysplazji punctata ma wspólne objawy zgodne z KS, w tym nieprawidłowe zwapnienie chrząstki, intensywne oddychanie , brachytelefalangizm, hipotonia , opóźnienie psychomotoryczne i głuchota przewodzeniowa , jednak obwodowe zwężenie płuc pozostaje unikalne dla KS.

U osób dotkniętych chorobą nie odnotowano żadnych nieprawidłowości chromosomalnych, co sugeruje, że pokrewieństwo rodzinne odnosi się do autosomalnego recesywnego trybu dziedziczenia. Ponadto, pomimo w dużej mierze nieprawidłowego zwapnienia regionów, w tym krtani , drzewa tchawiczo-oskrzelowego , nosa, małżowiny usznej (anatomia) i nagłośni , pacjenci wykazują prawidłowe poziomy wapnia i fosforanów w surowicy.

Symptomy i objawy

Będąc niezwykle rzadką autosomalną chorobą genetyczną, diagnostyka różnicowa doprowadziła tylko do kilku przypadków od 1972 roku. Wstępna diagnoza nadaje się do nieprawidłowości twarzy, w tym pochylonego czoła, niedorozwoju szczęki, zagłębienia nasady nosa, szerokich ust, wad zgryzu i cofania się podbródka . Elektroencefalografia (EEG), tomografia komputerowa (CT) i badanie szkieletu są ponadto wymagane do postawienia pewnej diagnozy. Zwykle rozlane zwapnienie chrząstki i brachytelefalangizm są identyfikowane za pomocą promieniowania rentgenowskiego (RTG), podczas gdy zwężenie obwodowych tętnic płucnych, utrata słuchu, dysmorfia twarzy i upośledzenie umysłowe są potwierdzane z pewnością przez wyżej wymienione techniki diagnostyczne.

Efekty szkieletowe

Rozpoznanie często potwierdza kilka nieprawidłowości pochodzenia szkieletowego. Według Cormode i wsp. Istnieje sekwencyjna kolejność wyników, które inicjują nieprawidłowe zwapnienie chrząstki , a później brachytelefalangizm. Wyjątkowość brachytelefalangii w KS powoduje wyraźne poszerzenie i skrócenie dystalnych paliczków od pierwszego do czwartego, podczas gdy kość paliczka dalszego piątego pozostaje nienaruszona. Radiografia ujawnia również kilka anomalii szkieletowych, w tym niedorozwój twarzy skutkujący niedorozwojem nasady nosa z zauważalnie zmniejszonym alae nasi . Oprócz wyróżniających się rysów twarzy, pacjenci na ogół wykazują niższy niż przeciętny wzrost i ogólne łagodne opóźnienie rozwojowe.

Efekty chrzęstne

Wiele wspólnych efektów, które są podobne do chondrodysplasia punctata, ma pochodzenie chrzęstne. Radiografia ujawnia rozległe rozproszone zwapnienia chrzęstne . Angiografia płuc i radiografia tkanek miękkich często wykazują znaczne skostnienie chrząstki w tchawicy i krtani , z centrami okołochrzęstnymi i śródchrzęstnymi znacznie skostniałymi w przekształconej chrząstce. Nieprawidłowe rozproszone kostnienie chrzęstne jest zwykle najbardziej widoczne w małżowinach usznych i chrząstki tchawicy i krtani, podczas gdy obwodowe zwężenie płuc często występuje w KS. U spokrewnionych rodziców dzieci z KS jedno jest często fenotypowo prawidłowe, podczas gdy drugie ma dodatnie zwężenie tętnicy płucnej. Być może wywodzące się z rozlanego zwapnienia krtani i tchawicy, pacjenci często zgłaszają się z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, zapaleniem ucha środkowego i zapaleniem zatok .

Skutki sercowo-naczyniowe

Poza rozlanym nieprawidłowym zwapnieniem chrząstki w układzie płucnym i usznym u pacjentów dochodzi do znacznego zwapnienia tętniczego w całym organizmie. Takiemu zwapnieniu towarzyszą różne choroby, w tym cukrzyca , miażdżyca tętnic i dysfunkcja nerek , podczas gdy u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe występuje znaczne zwapnienie zastawki aortalnej i tętnicy wieńcowej . Chociaż nie jest to charakterystyczne dla KS, analiza echokardiogramu wykazała rację przerost komór prowadzący w kilku przypadkach do ciężkiego nadciśnienia płucnego .

Patogeneza

Zespół Keutela jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym nową mutacją powodującą utratę funkcji w genie białka Gla matrix (MGP). Białko MGP znajduje się w macierzy zewnątrzkomórkowej i bierze udział w hamowaniu zwapnienia poprzez represję morfogenetycznego białka kości 2 (BMP2). Mutacje powodujące utratę konsensusowego miejsca splicingowego dawcy na ekson 2- intron 2 skutkują znacznym rozlanym zwapnieniem chrząstki tkanki miękkiej. U myszy z nokautem MGP występuje rozległe rozproszone zwapnienie chrząstki, objawiające się zastąpieniem środka naczyniowego chrząstką, chondrocytopodobnej macierzy i ostatecznie przedwczesnej śmierci. I odwrotnie, nadmierna ekspresja pozakomórkowego MGP skutecznie znosi zwapnienie w chondrocytach, co sugeruje, że MGP może działać w hamowaniu biernego zwapnienia w tkankach miękkich. Ostatnie dowody sugerują, że MGP jest witaminy K , syntetyzowanym przez chondrocyty i komórki mięśni gładkich naczyń, gdzie nasila hamowanie zwapnienia chrząstki i tętnic. Tak więc potencjalny niedobór witaminy K, poprzez niedobór składników odżywczych lub kumarynę -pochodne, uczyniłoby MGP niekarboksylowanym i nieaktywnym, zmniejszając w ten sposób funkcję biologiczną. Zwapnienie tętnic wynikające z inaktywacji MGP skutkuje niekorzystnym rokowaniem, często obserwowanym u pacjentów z cukrzycą , miażdżycą tętnic i dysfunkcją nerek .

Leczenie

Leczenie jest objawowe i często odnosi się do wskaźników związanych ze zwężeniem obwodowej tętnicy płucnej. Zwapnienie krtani i tchawicy powodujące duszność i przyspieszony oddech można leczyć lekami rozszerzającymi oskrzela , w tym krótko i długo działającymi β2-agonistami oraz różnymi lekami antycholinergicznymi .

Rokowanie

Rokowanie jest dobre, jednak oczekiwana długość życia zależy od ciężkości i rozległości rozlanych zwapnień płucnych i tętniczych.

Historia

Zespół Keutela został po raz pierwszy opisany przez kardiologa dziecięcego Jürgena Keutela i współpracowników w 1972 roku w Getyndze w Niemczech.

Linki zewnętrzne

• Zespół Keutela w Biurze Chorób Rzadkich NIH