HLA-DM
| główny kompleks zgodności tkankowej, klasa II, DM alfa | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Struktura krystalograficzna ludzkiego HLA-DM.
| |||||||
| Identyfikatory | |||||||
| Symbol | HLA-DMA | ||||||
| gen NCBI | 3108 | ||||||
| HGNC | 4934 | ||||||
| OMIM | 142855 | ||||||
| RefSeq | NM_006120 | ||||||
| UniProt | P28067 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 6 p21.3 | ||||||
| |||||||
| identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DM beta | |||||||
| Symbol | HLA-DMB | ||||||
| gen NCBI | 3109 | ||||||
| HGNC | 4935 | ||||||
| OMIM | 142856 | ||||||
| RefSeq | NM_002118 | ||||||
| UniProt | P28068 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 6 p21.3 | ||||||
| |||||||
HLA-DM (ang. human leukocyte antigen DM) jest wewnątrzkomórkowym białkiem biorącym udział w mechanizmie prezentacji antygenu na komórkach prezentujących antygen (APC) układu odpornościowego. Czyni to, pomagając w ładowaniu peptydem głównych białek kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II związanych z błoną. HLA-DM jest kodowany przez geny HLA-DMA i HLA-DMB .
HLA-DM jest molekularnym chaperonem, który działa w lizosomach i endosomach w komórkach układu odpornościowego. Działa w APC, takich jak makrofagi , komórki dendrytyczne i komórki B , oddziałując z cząsteczkami MHC klasy II. HLA-DM chroni cząsteczki MHC klasy II przed rozpadem i reguluje również, które białka lub peptydy się z nimi wiążą. Reguluje to, jak i kiedy peptyd działa jako antygen inicjujący odpowiedź immunologiczną. Zatem HLA-DM jest niezbędny, aby układ odpornościowy mógł skutecznie reagować na obcego najeźdźcę. Upośledzenie funkcji HLA-DM może spowodować niedobory odporności i choroby autoimmunologiczne .
Genetyka
Geny HLA-DM znajdują się w regionie MHCII ludzkiego chromosomu 6. Geny kodują łańcuchy alfa i beta tworzące białko.
Gen nie jest polimorficzny.
Funkcjonować
Interakcje MHC klasy II + peptyd
HLA-DM jest integralnym białkiem w mechanizmie regulującym, które antygeny są prezentowane zewnątrzkomórkowo na APC. Wiąże się częściowo z rowkiem wiążącym peptydy cząsteczek MHC klasy II. Może to wpływać na to, jak dobrze twój układ odpornościowy reaguje na obcych najeźdźców.
HLA-DM jest wymagany do uwalniania CLIP z cząsteczek MHC klasy II, do zabezpieczania pustych cząsteczek MHC przed denaturacją oraz do kontrolowania prawidłowego ładowania i uwalniania peptydów w rowku wiążącym peptyd. Oddziałuje również silnie z białkiem opiekuńczym HLA-DO . Wszystko to zapewnia odpowiednią prezentację antygenu przez APC, aby aktywować inne komórki odpornościowe. Ma to kluczowe znaczenie dla pozbycia się szkodliwych infekcji. Na przykład właściwa prezentacja antygenu korzystnie wpływa na aktywację komórek T oraz przeżycie i generowanie komórek T pamięci. Bez niej limfocyty T opuszczające miejsce produkcji i wchodzące do naczyń krwionośnych organizmu nie uaktywnią się przed niebezpieczeństwem. Układ odpornościowy nie będzie w stanie zabić niebezpiecznych lub zainfekowanych komórek i nie zareaguje szybko na drugą infekcję.
Stabilizacja cząsteczki MHC klasy II - funkcja chaperonalna
Niskie pH lizosomów może powodować denaturację lub proteolizę cząsteczek MHC klasy II. Wiązanie HLA-DM z MHC stabilizuje i chroni przed degradacją, pokrywając powierzchnie hydrofobowe. Może również nastąpić degradacja antygenu, powodująca niezdolność do wiązania się z rowkiem wiążącym peptyd. Zatem HLA-DM jest potrzebny do ochrony białek przed środowiskiem lizosomalnym.
wydanie CLIP
Aby upewnić się, że żadne fałszywe peptydy nie wiążą się z cząsteczką MHC klasy II, rowek wiążący peptyd jest zajęty przez białko o nazwie CLIP. Po napotkaniu odpowiedniego peptydu, HLA-DM katalizuje wymianę CLIP na peptyd antygenowy. Często ten peptyd jest pobierany bezpośrednio z receptora komórki B, który go zinternalizował. Poprzez wydalanie CLIP we właściwym czasie, HLA-DM zapewnia, że właściwy antygen może wiązać się z cząsteczkami MHC i zapobiegać ich degradacji.
Ładowanie i uwalnianie antygenu
Oprócz wymiany CLIP-antygen, HLA-DM ułatwia również wymianę antygen-antygen. Uwalnia słabo związane peptydy z rowka, aby załadować peptydy o wyższym powinowactwie. Proces ten zachodzi w endosomach po opuszczeniu ER zawierającego MHC i HLA-DM, które połączyły się z lizosomami zawierającymi antygen. Badania analizy kinetycznej wykazały, że ładowanie HLA-DM zachodzi szybko iw wielu endosomach. Wzdłuż błony endosomu przy optymalnej kwasowości (pH=5,0), HLA-DM ładuje od 3 do 12 peptydów do różnych cząsteczek MHC na minutę.
HLA-DM pomaga w katalizie wymiany peptydów nie tylko w późnych endosomach przemieszczających się z ER, ale także na błonach komórkowych i we wczesnych endosomach. Wiele z tego szlaku jest nadal badanych, ale wiadomo, że HLA-DM może ładować egzogenne peptydy do cząsteczek MHC klasy II, gdy są one wyrażane na powierzchni komórek. Ładowanie może również wystąpić we wczesnych endosomach, które są szybko poddawane recyklingowi. W obu tych obszarach ładowanie następuje wolniej z powodu zmienionego środowiska pH.
Uwolnienie
Aby uwolnić peptydy z rowka MHC, HLA-DM wiąże się z N-końcem rowka, zmieniając jego konformację i zrywając wiązania wodorowe, tak że peptyd, który oddziałuje z rowkiem MHC, nie może się już wiązać i jest wyrzucany.
Ładowanie
Szybkie ładowanie peptydów, ułatwione przez stabilny kompleks MHC-DM, zmniejsza szanse na rozkład tych peptydów przez środowisko proteolityczne w endosomie. HLA-DM dysocjuje od MHC po związaniu wystarczająco stabilnego peptydu. Tak więc tylko antygeny, które mogą „konkurować” z innymi, wiążąc się wystarczająco silnie z rowkiem, trafiają na powierzchnię komórek prezentujących antygen w cząsteczkach MHC klasy II.
Interakcja z HLA-DO
HLA-DM wiąże się również z HLA-DO, inną nieklasyczną cząsteczką MHC. HLA-DO zaczyna wiązać się z DM we wczesnych endosomach, ale jego ekspresja jest mniejsza w późnych endosomach/lizosomach. Wiązanie między HLA-DM i HLA-DO jest słabsze przy niskim pH, ale ogólnie znacznie silniejsze niż wiązanie HLA-DM z cząsteczkami MHC.
Przed napotkaniem antygenu DO działa jako opiekun DM, aby ustabilizować go przed denaturacją i skierować do lizosomów. Wiąże się z HLA-DM w tym samym miejscu, w którym wiążą się cząsteczki MHC klasy II, zapobiegając w ten sposób wiązaniu się HLA-DM z cząsteczkami MHC klasy II. To hamuje katalizę wymiany peptydów i utrzymuje CLIP w rowku MHC, dopóki lizosom zawierający antygen nie połączy się z lizosomami zawierającymi DM/DO/MHC, powodując degradację cząsteczek HLA-DO w MIIC.
Struktura i oprawa
HLA-DM zawiera N-końcowy antygen zgodności tkankowej klasy II, domenę alfa i C-końcową domenę zestawu C1 immunoglobuliny .
Badania w dziedzinie krystalografii zaowocowały zaawansowaną wiedzą na temat struktury HLA-DM i sposobu, w jaki wiąże się on ze swoimi substratami (cząsteczkami HLA-DO i MHC klasy II).
Struktura HLA-DM
Struktura i sekwencja białek HLA-DM jest bardzo podobna do innych cząsteczek MHC klasy II, z których wszystkie składają się z heterodimeru złożonego z łańcucha alfa i beta. Jednak HLA-DM różni się tym, że jest nieklasyczny (co oznacza, że nie ma N-końca sygnału transportowego) i nie ma zdolności wiązania peptydów. Wynika to z braku głębokiego rowka wiążącego peptyd – zamiast tego zawiera płytkie, naładowane ujemnie wcięcie z dwoma wiązaniami dwusiarczkowymi.
Na ogonie cytoplazmatycznym łańcucha beta motyw YTPL oparty na tyrozynie reguluje transport do określonych przedziałów endosomalnych zwanych przedziałami MHC klasy II (MIIC) z ER.
Wiązanie z MHC klasy II
HLA-DM katalizuje wymianę peptydów poprzez wiązanie w łańcuchu beta cząsteczek MHC klasy II, co zmienia konformację MHC i jego rowek wiążący peptyd. Konformacja HLA-DM pozostaje stała. Kiedy peptyd jest związany z locus P1 w rowku wiążącym peptyd, jest stabilnie związany. Utrudnia to również wiązanie HLA-DM z MHC, zapobiegając destabilizacji interakcji peptyd-MHC. Peptydy wiążą się również z C-końcowym miejscem rowka wiążącego, ale w tym przypadku wiązanie jest słabym połączeniem, pozostawiając otwarty N-końc rowka. HLA-DM może następnie wiązać się z N-końcem i umożliwiać wymianę peptydów.
Wiązanie z HLA-DO
HLA-DO wiąże się z tymi samymi regionami HLA-DM, co cząsteczki MHC klasy II, tak że blokuje zdolność HLA-DM do wiązania się z MHC. Dlatego nigdy nie możesz mieć kompleksu zawierającego cząsteczki HLA-DM, HLA-DO i MHC klasy II.
Wyrażenie i lokalizacja
Wewnątrzkomórkowo HLA-DM ulega translacji w retikulum endoplazmatycznym, a następnie transportowany do przedziałów endosomalnych MHC klasy II (MIIC). MIIC następnie łączą się z endosomami zawierającymi cząsteczki MHC klasy II związane z CLIP. Tutaj HLA-DM rozpoczyna edycję wiązania peptydu MHC.
HLA-DM ulega również ekspresji na powierzchni limfocytów B i komórek dendrytycznych, a także w wydzielanych egzosomach.
Podczas rozwoju limfocytów B, HLA-DM ulega najpierw ekspresji we wczesnych stadiach w szpiku kostnym. Ekspresja pozostaje wówczas wysoka przez cały okres rozwoju i życia komórki B, aż do momentu, gdy komórka B różnicuje się w komórkę plazmatyczną, a następnie zmniejsza się ekspresja HLA-DM.
W organizmie najwyższe poziomy ekspresji HLA-DM stwierdza się w węzłach chłonnych, śledzionie i szpiku kostnym.
Rola w chorobach i medycynie
Niedobór odpornościowy
U osób pozbawionych funkcjonalnych cząsteczek HLA-DM dochodzi do nieprawidłowej prezentacji antygenu, co skutkuje niepożądanymi reakcjami immunologicznymi lub brakiem odpowiedzi, gdy występuje zagrożenie. Zostało to pokazane eksperymentalnie za pomocą modeli nokautów myszy. Nastąpi wzrost prezentacji CLIP zamiast peptydu na powierzchniach APC. Może to spowodować autoimmunizację, jeśli receptory limfocytów T rozpoznają CLIP jako szkodliwy antygen. Może również nie być żadnej prezentacji białka, co skutkuje brakiem odpowiedzi immunologicznej.
Infekcje i choroby
Cukrzyca typu 1 jest skorelowana z aktywacją DM, co, jak przypuszcza się, jest spowodowane pozytywnym modulowaniem przez DM ekspresji peptydów chorobotwórczych w rowku MHC, a tym samym prezentacją odpowiadających limfocytom T. Eksperymenty z wykorzystaniem mysiego modelu cukrzycy typu 1, który blokował DM lub zmniejszał jego aktywność poprzez nadekspresję DO, wykazały spadek cukrzycy.
HLA-DM bierze udział w infekcjach wirusowych, takich jak wirus opryszczki pospolitej typu 1 . Wirus ten powoduje nierównomierne rozmieszczenie HLA-DM w endosomach, zapobiega katalizie peptydów i zapobiega prezentacji cząsteczek MHC klasy II na powierzchni komórki.
HLA-DM jest również zaangażowany w celiakię, stwardnienie rozsiane, inne choroby autoimmunologiczne i białaczkę.
Linki zewnętrzne
- Przegląd w Davidson College (wygenerowane przez studentów)
- [1] Bank danych o białkach