HLA-F
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HLA-F | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CDA12, HLA-5.4, HLA-CDA12, główny zespół zgodności tkankowej, klasa I, F | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Antygen zgodności tkankowej HLA klasy I, łańcuch alfa F jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen HLA-F . Jest to pusta cząsteczka wewnątrzkomórkowa, która koduje nieklasyczny łańcuch ciężki zakotwiczony w błonie i tworzący heterodimer z mikroglobuliną β- 2 lekki łańcuch. Należy do paralogów łańcucha ciężkiego HLA klasy I, które oddzielają się od większości łańcuchów ciężkich HLA. HLA-F jest zlokalizowany w retikulum endoplazmatycznym i aparacie Golgiego, a także jest unikalny w tym sensie, że wykazuje niewiele polimorfizmów w populacji ludzkiej w stosunku do innych genów HLA; jednakże znaleziono różne izoformy z wielu wariantów transkryptu znalezionych dla genu HLA-F. Jego szlaki obejmują sygnalizację INF-gamma i fosforylację za pośrednictwem CDK (kinaza cyklinozależna) oraz usuwanie białka Cdc6 Saccharomyces cerevisiae , które ma kluczowe znaczenie dla funkcjonalnej replikacji DNA .
HLA-F
Główny kompleks zgodności tkankowej (MHC) to grupa białek powierzchniowych komórek, która u ludzi jest również nazywana kompleksem ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA). Białka te są kodowane przez grupę genów znaną jako HLA . Locus HLA zajmuje odcinek ~ 3Mbp, który znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6, konkretnie na 6p21.1-21.3. Białka MHC są podzielone na trzy główne kategorie, a mianowicie klasę I, II i III. W locus HLA znajduje się ponad 140 genów, które często nazywane są genami HLA . HLA-A , B i C są klasycznymi genami klasy I, a HLA-E , F i G są nieklasycznymi genami klasy I. Białko kodowane z genu HLA-F zostało pierwotnie wyizolowane z ludzkiej limfoblastoidalnej linii komórkowej 721.
Gen
Gen HLA-F znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 , telomerycznie w stosunku do locus HLA-A . HLA-F ma niewielki polimorfizm alleli i jest wysoce konserwatywny u innych naczelnych . Wydaje się, że HLA-F jest rekombinantem między dwiema rodzinami wielogenowymi, z których jedna zawiera konserwatywne sekwencje występujące we wszystkich białkach klasy I (pojedyncza rozpiętość transbłonowa ) i inna odrębna rodzina genów z konserwowanym 3' UTR. Wiele z tych genów jest wysoce transkrybowanych i zróżnicowanych wyrażone .
Białko
Białko HLA-F jest cząsteczką ~40-41 kDa z konserwatywnymi domenami . Egzon 7 jest nieobecny w mRNA HLA-F. Brak tego eksonu powoduje modyfikację ogona cytoplazmatycznego białka, czyniąc go krótszym w stosunku do klasycznych białek HLA klasy I. Ogon cytoplazmatyczny pomaga HLA-F opuścić retikulum endoplazmatyczne , a tę funkcję pełni przede wszystkim aminokwas walina znajdujący się na C- końcu ogona.
Struktura
Struktura HLA-F jest podobna do innych genów HLA klasy I, które składają się z ośmiu eksonów. Spośród kluczowych reszt, które prawdopodobnie utworzą się z dna rowka, pozycja 97 to glicyna, której resztą jest pojedynczy proton, podczas gdy w większości struktur klasy Ia jest to reszta naładowana, aw HLA-E jest to objętościowy hydrofobowy tryptofan . Jeśli rowek HLA-F wiąże się z peptydem , to z glicyną pozostałości utworzą przestrzeń w środkowej części rowka, co może pozwolić na dopasowanie i umieszczenie większych łańcuchów bocznych . Ten nieklasyczny gen klasy I ma również dwie reszty histydynowe (His 114-His116) blisko siebie w dnie rowka na końcu C , odzwierciedlając His-9-His99 w HLA-E. Tyr 7, Tyr 59, Tyr 159 i Tyr 171, które zazwyczaj biorą udział w sieci wiązań wodorowych z resztami N-końcowymi peptydów , są konserwowane.
Możliwe regiony kieszeni HLA-F obejmują sytuację, w której kieszeń A jest hydrofobowa i podobna do kieszeni HLA-E, a kieszeń B zachowuje Met 45 i Ala 67, które również charakteryzują kieszeń HLA-E i prawdopodobnie będą hydrofobowe i duże. Kieszeń C różni się jednak znacznie od kieszeni HLA-E podobieństwami do kieszeni C HLA-B8. W regionie kieszeni D tego białka Asn 99 może faworyzować naładowaną resztę, ale inne reszty w tej kieszeni, w tym fenyloalanina utrudniać przewidywania. Jednak kieszeń F HLA-F wydaje się dobrze konserwowana z HLA-E i innymi cząsteczkami klasy Ia i prawdopodobnie faworyzuje grupę alifatyczną, taką jak leucyna.
Wyrażenie
Klasyczne cząsteczki HLA klasy I oddziałują z HLA-F poprzez swój łańcuch ciężki. Jednak cząsteczki HLA klasy I oddziałują z HLA-F tylko wtedy, gdy są w postaci otwartego konformera (wolnego od peptydu ). Zatem HLA-F ulega ekspresji niezależnie od związanego peptydu.
Ekspresja wewnątrzkomórkowa
HLA-F ulega ekspresji wewnątrzkomórkowo w limfocytach krwi obwodowej (PBL), spoczynkowych komórkach limfocytowych ( B , T , NK i monocytach ), migdałkach , śledzionie , grasicy , pęcherzu moczowym , mózgu , okrężnicy, nerkach , wątrobie , limfoblastach , białaczce z komórek T , rak kosmówki i rak .
Ekspresja zewnątrzkomórkowa
HLA-F ulega ekspresji na powierzchni komórkowej aktywowanych limfocytów , komórek HeLa , komórek limfoblastoidalnych transformowanych EBV oraz w niektórych aktywowanych liniach komórkowych monocytów . Powierzchniowa ekspresja HLA-F pokrywa się z aktywowaną odpowiedzią immunologiczną , ponieważ HLA-F występuje głównie na powierzchni stymulowanych komórek pamięci T , ale nie na krążących regulatorowych komórkach T.
Ekspresja w czasie ciąży
W pierwszym trymestrze HLA-F ulega słabej ekspresji w elementach trofoblastycznych znajdujących się poza kosmkami (pozakosmkowymi komórkami trofoblastu ). Jego ekspresja wzrasta i przemieszcza się na powierzchnię komórki w drugim trymestrze ciąży, zbiegając się ze wzrostem płodu, co w kontekście sugeruje, że odgrywa rolę w rozwoju.
Interakcja z komórkami NK
HLA-F może ulegać ekspresji na powierzchni komórki na dwa sposoby: z β2m i peptydem jako kompleksem łańcucha ciężkiego HLA-F lub bez peptydu i β2m jako otwarty konformer tylko z łańcuchem ciężkim. Może transportować się z retikulum endoplazmatycznego częściowo za pomocą tapasyny , niezależnie od kompleksu białek TAP, zazwyczaj związanego z przetwarzaniem i transportem antygenu. Otwarty konformer (OC) HLA-F mogą tworzyć homodimery i heterodimery z różnymi OC HLA klasy I, co może sugerować, że są one zaangażowane w prezentację krzyżową antygenów zewnątrzkomórkowych.
HLA OC są zdolne do wiązania się z innymi receptorami niż kompleks HLA z β2m i peptydem, co jest najbardziej istotne dla zróżnicowanej funkcji HLA-F. Receptory te obejmują wiążące hamujące i aktywujące receptory odpornościowe, których ekspresja występuje głównie w komórkach NK (natural killers), ale obejmuje również inne komórki odpornościowe. W tym celu OC HLA wiążą się z aktywującym receptorem KIR3DS1 i hamującymi receptorami zabójczymi 3DL1 i 3dL2.
Ostatnie badania sugerują ponadto, że HLA-F prezentuje również długie peptydy (od 7 do ponad 30 aminokwasów) receptorom komórek T. Są w stanie to zrobić dzięki podstawieniu aminokwasu w pozycji 62, która tworzy otwarty rowek z N-końcowymi przedłużeniami. Nadal nie wiadomo, czy może to mieć konsekwencje w regulacji immunologicznej w strefie kontaktu płodu z matką.
Regulacja transkrypcji HLA-F
W promotorze HLA-F oba badane moduły regulacyjne wykazują homologię z klasycznymi genami MHC klasy I. HLA-F ma konserwowany wzmacniacz miejsca κB1 związany przez NF-κB , ale gen HLA-F nie jest indukowany przez NF-κB bez flankujących sekwencji regulatorowych (takich jak IRSE), które zapewniają funkcję pomocniczą. IRSE w HLA-F jest homologiczny do innych klasycznych genów MHC klasy I. INF-γ indukuje również HLA-F z jego IRSE (element odpowiedzi stymulowany IFN). Ponadto jest również indukowany przez CIITA , koaktywator transkrypcyjny, który reguluje transkrypcję genów MHC klasy II.
Funkcjonować
HLA-F należy do nieklasycznych paralogów łańcucha ciężkiego HLA klasy I. W porównaniu z klasycznymi cząsteczkami HLA klasy I wykazuje bardzo niewiele polimorfizmów. Ta cząsteczka klasy I występuje głównie jako heterodimer związany z niezmienną mikroglobuliną β-2 łańcucha lekkiego. Łańcuch ciężki ma około 42 kDa, a jego gen zawiera 8 eksonów . Ekson pierwszy koduje peptyd liderowy, eksony 2 i 3 kodują domeny alfa1 i alfa2, domniemane miejsca wiązania peptydów, ekson 4 koduje domenę alfa3, eksony 5 i 6 kodują region transbłonowy, a eksony 7 i 8 ogon cytoplazmatyczny. Jednak eksony 7 i 8 (ogień cytoplazmatyczny) nie ulegają translacji z powodu kodonu terminacji translacji w ramce w eksonie 6.
HLA-F jest obecnie najbardziej zagadkową cząsteczką HLA. Stąd jego dokładne funkcje wciąż pozostają do rozwiązania. Chociaż w przeciwieństwie do innych cząsteczek HLA rezyduje głównie wewnątrzkomórkowo i rzadko dociera do powierzchni komórki, np. po aktywacji komórek NK , B i T . W przeciwieństwie do klasycznych cząsteczek HLA klasy I, które posiadają dziesięć wysoce konserwatywnych aminokwasów odpowiedzialnych za rozpoznawanie antygenu, HLA-F ma tylko 5, co sugeruje funkcję biologiczną inną niż prezentacja peptydu. Po aktywacji komórek odpornościowych, HLA-F wiąże wolne formy cząsteczek HLA klasy I i dociera do powierzchni komórki jako heterodimer. W ten sposób HLA-F stabilizuje cząsteczki HLA klasy I, które jeszcze nie związały się z peptydami, działając w ten sposób jako opiekun i transportując wolny HLA klasy I do, na iz powierzchni komórki.
Asocjacja z wyspecjalizowanymi ligandami
HLA-F obserwowano tylko w podzbiorze błon komórkowych, głównie w limfocytach B i aktywowanych limfocytach . W rezultacie zasugerowano, że jego rola polega na asocjacji z wyspecjalizowanymi ligandami, które stają się dostępne w błonie komórkowej aktywowanych komórek. Na przykład, HLA-F może działać jako peptyd wiążący ILT2 i ILT4 . HLA-F może wiązać się z TAP (transporterem związanym z przetwarzaniem antygenu) oraz z multimerycznym kompleksem zaangażowanym w ładowanie peptydów.
Tolerancja odporności matki
Zaobserwowano, że wszystkie trzy nieklasyczne białka HLA klasy I ulegają ekspresji w trofoblastach łożyska w kontakcie z matczynymi komórkami odpornościowymi. Sugeruje to, że białka te współpracują w odpowiedzi immunologicznej i że HLA-F odgrywa fundamentalną rolę zarówno w prawidłowej, jak i matczynej odpowiedzi immunologicznej. HLA-F jest również wyrażany w pozakosmkowych trofoblastach doczesnych . W czasie ciąży HLA-F oddziałuje z limfocytami T reg i pozakosmkowymi trofoblastami pośredniczącymi w tolerancji matki na płód .
Komunikacja międzycząsteczkowa
Podczas interakcji między HLA-F a łańcuchem ciężkim (HC) cząsteczek HLA klasy I w aktywowanych limfocytach, HLA-F pełni rolę opiekuna, eskortując HLA klasy I HC na powierzchnię komórki i stabilizując jego ekspresję pod nieobecność peptyd. HLA-F wiąże większość allelicznych otwartych konformerów HLA klasy I, ale nie wiąże kompleksów peptydowych.
Wzory ekspresji HLA-F w limfocytach T sugerują, że HLA-F bierze udział w szlaku komunikacyjnym między T reg a aktywowanymi limfocytami T, gdzie HLA-F sygnalizuje aktywację odpowiedzi immunologicznej. Podczas tej komunikacji HLA-F albo wywołuje wydzielanie hamujących cytokin przez regulatorowe limfocyty T, albo dostarcza prosty sygnał hamujący do regulatorowych limfocytów T, umożliwiając przebieg normalnej odpowiedzi immunologicznej.
Prezentacja krzyżowa egzogennego antygenu
Białka wirusowe i inne egzogenne antygeny zmniejszają powierzchniową ekspresję HLA-F, ponieważ egzogenne białka wchodzą w interakcje z cząsteczkami HLA klasy I w tych samych miejscach, w których oddziałuje HLA-F, tworząc sieciowanie . Białka egzogenne wyzwalają wewnętrzną kolokację zarówno cząsteczek HLA-F, jak i HLA klasy I. Egzogenne białka o wyższym powinowactwie będą łatwiej oddziaływać z cząsteczkami HLA klasy I, wyzwalając dysocjację HLA klasy I/HLA-F, zmniejszając w ten sposób poziomy HLA-F na powierzchni. HLA-F oddziałuje z otwartym konformerem (OC) HLA klasy I i działają razem w prezentacji krzyżowej egzogennego antygenu. Egzogenny antygen wiąże się ze strukturą na powierzchni aktywowanych komórek; ta struktura składa się z otwartego konformera HLA klasy I i HLA-F; punkt kontaktu wiązania peptydu jest specyficznym epitopem HLA klasy I na egzogennym antygenie.
Ligand podczas odpowiedzi zapalnej
Kompleks HLA-F/HLA klasy I OC ma dwie różne role, które są kluczowe dla odpowiedzi zapalnej : po pierwsze, jest ligandem dla receptorów KIR i może zarówno aktywować, jak i hamować KIR; po drugie, bierze udział w prezentacji krzyżowej egzogennego antygenu.
Kompleks HLA-F/HLA klasy I OC jest ligandem dla podzbioru receptorów KIR (ang. Killer-cell immunoglobulin-like receptor ). W szczególności wykazano, że HLA-F oddziałuje fizycznie i funkcjonalnie z trzema receptorami KIR: KIR3DL2, KIR2DS4 i KIR3DS1, szczególnie podczas odpowiedzi zapalnej. KIR bezpośrednio oddziałuje indywidualnie zarówno z HLA-F, jak i HLA klasy I ( tj. nie jest konieczna dimeryzacja między HLA-F i HLA klasy I).
Stowarzyszenie choroby
HLA-F został powiązany z kilkoma chorobami (tabela). W przypadku raka i nowotworów stwierdzono, że ekspresja HLA-F jest zwiększona w gruczolakoraku żołądka , raku piersi , raku przełyku , raku płuc , raku wątrobowokomórkowym i nerwiaku niedojrzałym . HLA-F został również powiązany z podatnością na kilka chorób: wirusowe zapalenie wątroby typu B , toczeń rumieniowaty układowy i cukrzycę typu 1 (T1D).
| choroba | odniesienie |
|---|---|
| gruczolakorak żołądka | |
| rak piersi | |
| rak przełyku | |
| rak płuc rak | |
| wątrobowokomórkowy nerwiak | |
| niedojrzały zapalenie wątroby typu | |
| B toczeń | |
| rumieniowaty układowy | |
| cukrzyca |
Dalsza lektura
- Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (lipiec 2001). „Struktura - relacje funkcji w HIV-1 Nef” . Raporty EMBO . 2 (7): 580–585. doi : 10.1093/embo-reports/kve141 . PMC 1083955 . PMID 11463741 .
- Greenway AL, Holloway G, McPhee DA, Ellis P, Cornall A, Lidman M (kwiecień 2003). „Kontrola HIV-1 Nef cząsteczek sygnalizacji komórkowej: wiele strategii promowania replikacji wirusa”. Journal of Biosciences . 28 (3): 323–335. doi : 10.1007/BF02970151 . PMID 12734410 . S2CID 33749514 .
- Bénichou S, Benmerah A (styczeń 2003). „[HIV nef i białka K3 / K5 związane z mięsakiem Kaposiego:„ pasożyty ”ścieżki endocytozy]” . Medycyna/nauki ścisłe . 19 (1): 100–106. doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198 .
- Leavitt SA, SchOn A, Klein JC, Manjappara U, Chaiken IM, Freire E (luty 2004). „Interakcje białek HIV-1 gp120 i Nef z partnerami komórkowymi definiują nowy paradygmat allosteryczny”. Bieżąca nauka o białkach i peptydach . 5 (1): 1–8. doi : 10.2174/1389203043486955 . PMID 14965316 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (kwiecień 2004). „Ucieczka HIV / SIV przed nadzorem immunologicznym: skup się na Nef” . Bieżące badania nad HIV . 2 (2): 141–151. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 .
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (styczeń 2005). „Nef:„ niezbędny i wymuszający czynnik ”w zakażeniu wirusem HIV”. Bieżące badania nad HIV . 3 (1): 87–94. doi : 10.2174/1570162052773013 . PMID 15638726 .
- Anderson JL, Hope TJ (kwiecień 2004). „Białka pomocnicze HIV i przetrwanie komórki gospodarza”. Bieżące raporty dotyczące HIV/AIDS . 1 (1): 47–53. doi : 10.1007/s11904-004-0007-x . PMID 16091223 . S2CID 34731265 .
- Kozłowski S, Corr M, Takeshita T, Boyd LF, Pendleton CD, Germain RN i in. (czerwiec 1992). „Aktywność enzymu konwertującego angiotensynę-1 w surowicy przetwarza peptyd gp160 ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 w celu prezentacji przez cząsteczki głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I” . The Journal of Experimental Medicine . 175 (6): 1417–1422. doi : 10.1084/jem.175.6.1417 . PMC 2119225 . PMID 1316930 .
- Lury D, Epstein H, Holmes N (1991). „Ludzki gen MHC klasy I HLA-F ulega ekspresji w limfocytach”. Immunologia międzynarodowa . 2 (6): 531–537. doi : 10.1093/intimm/2.6.531 . PMID 1707659 .
- Takahashi H, Merli S, Putney SD, Houghten R, Moss B, Germain RN, Berzofsky JA (październik 1989). „Pojedyncza wymiana aminokwasów daje odwrotną specyficzność CTL dla HIV-1 gp160”. nauka . 246 (4926): 118–121. Bibcode : 1989Sci...246..118T . doi : 10.1126/science.2789433 . PMID 2789433 .
- Dianzani U, Bragardo M, Buonfiglio D, Redoglia V, Funaro A, Portoles P i in. (maj 1995). „Modulacja bocznej interakcji CD4 z cząsteczkami powierzchniowymi limfocytów indukowana przez HIV-1 gp120”. Europejski Dziennik Immunologiczny . 25 (5): 1306–1311. doi : 10.1002/eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
- Howcroft TK, Palmer LA, Brown J, Rellahan B, Kashanchi F, Brady JN, Singer DS (lipiec 1995). „HIV Tat tłumi transkrypcję przez elementy podobne do Sp1 w promotorze podstawowym” . Odporność . 3 (1): 127–138. doi : 10.1016/1074-7613(95)90165-5 . PMID 7621073 .
- Chen YH, Böck G, Vornhagen R, Steindl F, Katinger H, Dierich MP (lipiec 1994). „HIV-1 gp41 zwiększa ekspresję głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I i ICAM-1 na komórkach H9 i U937”. Międzynarodowe Archiwa Alergii i Immunologii . 104 (3): 227–231. doi : 10.1159/000236670 . PMID 7913356 .
- Chen YH, Böck G, Vornhagen R, Steindl F, Katinger H, Dierich MP (wrzesień 1994). „Białka wiążące HIV-1 gp41 i przeciwciała przeciwko gp41 mogą hamować wzmocnienie ekspresji MHC klasy I i II ludzkiej komórki Raji przez gp41”. Immunologia molekularna . 31 (13): 977–982. doi : 10.1016/0161-5890(94)90092-2 . PMID 8084338 .
- Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Howcroft TK, Strebel K, Martin MA, Singer DS (maj 1993). „Represja aktywności promotora genu MHC klasy I przez Tat z dwoma eksonami HIV” . nauka . 260 (5112): 1320–1322. Bibcode : 1993Sci...260.1320H . doi : 10.1126/science.8493575 . PMID 8493575 .
- Gasparini P, Borgato L, Piperno A, Girelli D, Olivieri O, Gottardi E, et al. (maj 1993). „Analiza powiązań markerów polimorficznych 6p21 i dziedzicznej hemochromatozy: lokalizacja genu centromerowego do HLA-F”. Genetyka molekularna człowieka . 2 (5): 571–576. doi : 10.1093/hmg/2.5.571 . PMID 8518796 .
- Schwartz O, Maréchal V, Le Gall S, Lemonnier F, Heard JM (marzec 1996). „Endocytoza głównych cząsteczek kompleksu zgodności tkankowej klasy I jest indukowana przez białko Nef HIV-1”. Medycyna natury . 2 (3): 338–342. doi : 10.1038/nm0396-338 . PMID 8612235 . S2CID 7461342 .
- Alexander-Miller MA, Parker KC, Tsukui T, Pendleton CD, Coligan JE, Berzofsky JA (maj 1996). „Analiza molekularna prezentacji przez HLA-A2.1 swobodnie wiążącego się peptydu pętli V3 z białka otoczki wirusa HIV do ludzkich cytotoksycznych limfocytów T” . Immunologia międzynarodowa . 8 (5): 641–649. doi : 10.1093/intimm/8.5.641 . PMID 8671651 .