Rintatolimod
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | ampligen |
| Inne nazwy | PoliI: PoliC12U |
Drogi podawania |
IV |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| UNII | |
| KEGG | |
| NIAID ChemDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Rintatolimod , sprzedawany pod nazwą handlową Ampligen , jest lekiem przeznaczonym do leczenia zespołu chronicznego zmęczenia (CFS). Istnieją pewne dowody, że może to poprawić niektóre objawy CFS.
Jest to immunomodulujący dwuniciowy lek RNA podobny do prototypowego RNA poli I:C , po raz pierwszy zsyntetyzowany w latach 70. XX wieku i wyprodukowany przez firmę Hemispherx Biopharma , która później została przemianowana na AIM ImmunoTech .
Chociaż Ampligen został początkowo dopuszczony do użytku w Kanadzie w 1997 r. i uzyskał status leku sierocego do leczenia CFS w Unii Europejskiej w 2000 r., jest on zatwierdzony do użytku tylko w Argentynie. Jego status w Kanadzie, zgodnie z późniejszymi informacjami, to Program Specjalnego Użytku. Rintatolimod nie został jeszcze zatwierdzony jako prawnie przepisywany lek do leczenia jakichkolwiek formalnie zdefiniowanych schorzeń, chorób lub objawów w Stanach Zjednoczonych Ameryki, ponieważ nadal jest klasyfikowany przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako lek eksperymentalny .
W 2007 roku firma Hemispherx złożyła wniosek o nowy lek w Amerykańskiej Agencji ds. „nie dostarczył wiarygodnych dowodów skuteczności” oraz „z powodu braków klinicznych, statystycznych, farmakologii klinicznej, nieklinicznych, jakości produktu i kontroli obiektów”. FDA zażądała od Hemispherx przeprowadzenia co najmniej jednego dodatkowego kontrolowanego badania w celu wykazania skuteczności w leczeniu CFS. W sierpniu 2012 r. firma Hemispherx przedłożyła dalsze analizy danych z pierwotnych badań klinicznych, ale nie przedłożyła dodatkowych badań do przeglądu. Cztery miesiące później komitet FDA głosował 8–5 przeciwko zatwierdzeniu rintatolimodu, ponownie powołując się na niewystarczające dane. Istnieją dwa otwarte zastosowania w Stanach Zjednoczonych, pod kierownictwem dr Dana Petersona w Nevadzie i dr Charlesa Lappa w Północnej Karolinie.
Jednak Ampligen jest nadal oceniany i od maja 2021 r. Bierze udział w badaniach fazy 3 i fazy 2 dotyczących zapalenia mózgu i rdzenia mięśniowego / zespołu przewlekłego zmęczenia (ME / CFS) i kilku nowotworów.
Zastosowania medyczne
Od 2021 r. istnieją ograniczone dowody naukowe potwierdzające skuteczność terapeutyczną rintatolimodu w leczeniu CFS. Liczba podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych na ludziach, opublikowanych w renomowanych, recenzowanych czasopismach, jest bardzo niewielka. Istnieje jednak niewielka liczba dowodów ze wstępnych badań klinicznych o ograniczonym zakresie wskazujących, że podawanie rintatolimodu może poprawić codzienną jakość życia osób z rozpoznaniem CFS. Rintatolimod opracowano z zamiarem terapeutycznym zachowania zdrowego funkcjonowania ludzkich komórek poprzez zwiększenie odporności każdej komórki na aktywnie inwazyjne wirusy i niekontrolowanie namnażające się ludzkie komórki nowotworowe, np. narośla nowotworowe. Dlatego też, jeśli okaże się, że rintatolimod jest skuteczny w swojej pierwotnie zamierzonej roli związku zwiększającego odporność komórek ludzkich na wirusy i nowotwory, niektórzy lekarze stawiają hipotezę, że może on potencjalnie działać synergistycznie z innymi lekami przeciwwirusowymi w zapobieganiu infekcjom u ludzi ptasiej grypy , jeśli są podawane razem z nimi.
Skutki uboczne
Niezależny przegląd badań rintatolimodu w CFS został opublikowany w wydaniu Journal of Clinical Virology z grudnia 2006 roku . Stwierdzono, że Ampligen był „ogólnie dobrze tolerowany”, z „niską częstością toksyczności klinicznej”, szczególnie w porównaniu z toksycznością chorób, w których jest stosowany. „Żadne poważne problemy z bezpieczeństwem nie wynikały z podawania około 75 000 dawek IV (najczęściej 400 mg) dwa razy w tygodniu przez okres do jednego roku lub dłużej. Badania toksyczności na zwierzętach potwierdzają tę obserwację u ludzi, przy czym największy margines bezpieczeństwa wykazują naczelne. " Łagodne zaczerwienienie reakcja wystąpiła u około 15% pacjentów, a rzadziej zgłaszane działania niepożądane to dreszcze , gorączka , złe samopoczucie , leukopenia , neutropenia i leukocytoza . Niektóre z tych działań niepożądanych można przypisać tymczasowej reakcji Herxheimera w odpowiedzi na wymieranie patogenu. Według Hemispherx i opinii pacjentów, działania niepożądane, jeśli wystąpią, zwykle ustępują w ciągu 3-4 miesięcy lub krócej.
Mechanizm akcji
Jednym ze sposobów działania tego leku jest stymulacja wrodzonego układu odpornościowego , zwanego także nieswoistym układem odpornościowym, będącego pierwszą linią obrony. Według badań opublikowanych w Journal of Immunology i odzwierciedlonych w komunikacie prasowym Hemispherx, Rintatolimod stymuluje wrodzony układ odpornościowy poprzez wiązanie się z receptorami toll-like 3 (TLR-3) i aktywację receptorów TLR-3 dla odpowiedzi immunologicznej o szerokim spektrum. Receptory TLR-3 są zlokalizowane wewnątrzkomórkowo na błonach endosomów. Należą do rodziny receptorów „rozpoznawania wzorców”, które natychmiast wykrywają patogeny, na długo przed tym, zanim wolniejsza odporność adaptacyjna będzie mogła zainterweniować przeciwko obcym najeźdźcom. Receptory te mają kluczowe znaczenie dla pierwszej linii obrony immunologicznej przed szeroką gamą patogenów, w tym wirusami i rakiem. [ potrzebne źródło ]
Mechanizm działania rintatolimodu w odniesieniu do CFS nie jest pewny, ale uważa się, że obejmuje on enzym RNazę L. Rintatolimod jest dsRNA, a kiedy TLR-3 wyczuwa dsRNA, uważa się, że przekazuje wiadomość komórkom w celu wytworzenia interferonów (IFN) . IFN to grupa cząsteczek sygnałowych uwalniane przez komórki w odpowiedzi na obecność patogennych wirusów lub bakterii. Te cząsteczki sygnałowe aktywują (między innymi) ochronne mechanizmy obronne układu odpornościowego, które eliminują patogeny. Uważa się, że jednym z takich mechanizmów obronnych aktywowanych przez rintatolimod jest wytwarzanie enzymu RNazy L. Enzym ten rozkłada RNA, zarówno wirusowe, jak i komórkowe. Degradacja RNA zapobiega replikacji wirusa i komórki, a zniszczenie całego RNA w wirusie lub komórce jest ostatnim krokiem przed apoptozą lub śmiercią. Akumulacja nieaktywnej formy RNazy L może być związana z CFS.
Historia
Rozwój Rintatolimodu wyewoluował z syntezy przeprowadzonej w latach 60. XX wieku przez Merck & Co. , dwuniciowego związku RNA złożonego z reszt kwasu inozynowego i cytydylowego (poli I: poli C lub poli I: C). Poli I:C hamował wzrost guza poprzez indukowanie produkcji IFN, ale był zbyt toksyczny, aby go używać. W połowie lat 70. William A. Carter, doktor habilitowany na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa , zmodyfikował dsRNA cząsteczkę poprzez dodanie cząsteczek kwasu urydylowego w określonych odstępach wzdłuż łańcucha RNA. Nowy związek, nazwany Ampligen (dla aktywności AMPLIfied GENetic), stymulował produkcję interferonu, podobnie jak poli I:C, ale ze znacznie mniejszą toksycznością. Jest również znany jako „poli I: poli C12U”.
Dr Carter założył firmę opartą na tym związku i uzyskał licencję od Johnsa Hopkinsa. Pod koniec lat 80. Carter i jego firma, HEM Research, Inc., poszukiwali zastosowań terapeutycznych rintatolimodu dla ludzi, a także zastosowań nieterapeutycznych, takich jak testy diagnostyczne na obecność wirusa HIV i ochrona roślin przed patogenami.
Rintatolimod był testowany w badaniach klinicznych w Stanach Zjednoczonych, które rozpoczęły się w 1988 roku, po tym, jak firma DuPont zainwestowała 30 milionów dolarów w Hemispherx. Po początkowym sukcesie w małej próbie AIDS nastąpiły trudności w przekonaniu FDA do zezwolenia na próby na dużą skalę. Do 1991 roku uważano, że przepadła szansa na zatwierdzenie dużego procesu w USA. Następnie Hemispherx zaczął przenosić badania kliniczne do Kanady i Belgii .
W Belgii rintatolimod jest dostępny do użytku od czasu próby leku, która rozpoczęła się w maju 1996 r. Od 1996 r. Jest również dostępny w ramach kanadyjskiego programu uwalniania leków w nagłych wypadkach w leczeniu CFS i HIV, a prawa marketingowe są kontrolowane przez Biovail Corporation International. Umowa pomiędzy hiszpańską firmą Esteve i Hemispherx z 2002 roku dała Esteve prawa do prowadzenia badań klinicznych na własny koszt w Hiszpanii , Portugalii i Andorze . Bioclones (PTY) Ltd, Wielka Brytania z siedzibą w Wielkiej Brytanii , Irlandii i kilku krajach na półkuli południowej. Umowa marketingowa z Bioclones została rozwiązana w 2005 r. W swojej historii rozwoju rintatolimod otrzymywał różne określenia, w tym „lek sierocy” i „zezwolenie na sprzedaż w nagłych wypadkach ze współczucia w zakresie zwrotu kosztów”, zarówno od FDA, jak i „obiecujące” rozpoznawanie wyników klinicznych na podstawie w sprawie oceny niektórych podsumowujących raportów klinicznych (AHRQ, Agency Health Research Quality).
Według Instytutu Medycyny Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych „Zespół chronicznego zmęczenia to choroba charakteryzująca się głębokim zmęczeniem, dysfunkcjami poznawczymi, zaburzeniami snu, objawami autonomicznymi, bólem i innymi objawami, które nasilają się pod wpływem wszelkiego rodzaju wysiłku. CFS może poważnie upośledzają zdolność pacjentów do prowadzenia normalnego życia”. W październiku 2007 r. Hemispherx BioPharma złożyła do FDA swój pierwszy wniosek o nowy lek (NDA) dotyczący rintatolimodu do leczenia CFS. W grudniu 2007 roku agencja uznała wniosek za niekompletny, powołując się na braki, w tym brak zakresu dawek, plany analiz statystycznych niezgodne z protokołami, rozbieżności w bazach danych oraz brak farmakologii klinicznej i dotyczące rakotwórczości . Na początku 2009 roku firma Hemispherx ponownie przedłożyła rintatolimod do zatwierdzenia przez FDA do leczenia CFS. FDA zaplanowała swoją decyzję na 25 maja tego roku i dwukrotnie przekładała. firma otrzymała od agencji kompletną odpowiedź w sprawie NDA dotyczącej rintatolimodu, z prośbą o dalsze dane.
W 2007 roku i ponownie podczas pandemii świńskiej grypy w 2009 roku Carter powiedział, że rintatolimod może być również stosowany jako dawka przypominająca szczepionki przeciw grypie H1N1 , powołując się na badania in vitro z użyciem Ampligenu i inhibitorów neuraminidazy, oseltamiwiru i zanamiwiru (nazwy handlowe Tamiflu i Relenza).
Hemispherx Biopharma kontynuuje współpracę z FDA w sprawie zatwierdzenia rintatolimodu do leczenia CFS. W dniu 20 grudnia 2012 r. Komitet Doradczy FDA głosował za bezpieczeństwem rintatolimodu do użytku komercyjnego (głosowanie 8 do 5), ale nie za jego skutecznością (4 do 9). W liście z pełną odpowiedzią poproszono o więcej danych z badań przed zatwierdzeniem rintatolimodu. W dniu 12 stycznia 2015 roku firma wypuściła nowe in vitro wyniki badań wykazujące, że niska funkcja komórek NK wiąże się z większym nasileniem objawów choroby CFS, a leczenie rintatolimodem zwiększa średnią aktywność komórek NK o ponad 100%. Nowy raport z badania „Low Natural Killer Activity Observed Across the Chronic Fatigue Syndrome (CFS) Disease Spectrum” został przedstawiony jako artykuł naukowy do recenzji i publikacji. Oprócz nowych wyników badań, w artykule podsumowano sześć publikacji pomocniczych z wynikami dotyczącymi ponad 150 pacjentów z CFS, korelując zwiększone osłabienie CFS i niską aktywność komórek NK. Obecnie trwają badania kliniczne mające na celu ustalenie, czy rintatolimod zwiększa aktywność komórek NK in vivo wiąże się ze zmniejszeniem ciężkości choroby CFS oraz zwiększoną wytrzymałością fizyczną i miarami wydajności.
Stan na całym świecie od 2022 r
Chociaż Ampligen został początkowo dopuszczony do użytku w Kanadzie w 1997 r. i uzyskał status leku sierocego do leczenia CFS w Unii Europejskiej w 2000 r., jest on zatwierdzony do użytku tylko w Argentynie. Jego status w Kanadzie, zgodnie z późniejszymi informacjami, jest programem specjalnego dostępu, za pośrednictwem programu My Tomorrows utworzonego w Amsterdamie. Jak dotąd nie ma zgody FDA i jest klasyfikowany jako eksperymentalny w Stanach Zjednoczonych. [ potrzebne źródło ]
Został dopuszczony do użytku w Argentynie i wkrótce będzie gotowy do sprzedaży komercyjnej. Wzrost zainteresowania w tym kraju po wzroście liczby przypadków ME/CFS po epidemii SARS w latach 2002-2003 i przewiduje podobny wzrost przypadków ME/CFS z powodu SARS-CoV-2.
W 2007 roku firma Hemispherx złożyła wniosek o nowy lek w Amerykańskiej Agencji ds . nie dostarczają wiarygodnych dowodów skuteczności” oraz „z powodu braków klinicznych, statystycznych, farmakologii klinicznej, nieklinicznych, jakości produktu i kontroli obiektów”. FDA zażądała od Hemispherx przeprowadzenia co najmniej jednego dodatkowego kontrolowanego badania w celu wykazania skuteczności w leczeniu CFS. [ potrzebny cytat ]
W sierpniu 2012 r. Hemispherx przedłożył FDA dalsze analizy danych z oryginalnych badań klinicznych, ale nie przedłożył dodatkowych badań do przeglądu. Cztery miesiące później komitet FDA głosował 8–5 przeciwko zatwierdzeniu rintatolimodu, ponownie powołując się na niewystarczające dane.
Trwają prace nad lekiem, a od maja 2021 r. Amerykańska FDA nie została zatwierdzona. W Stanach Zjednoczonych pod kierownictwem dr Dana Petersona w Nevadzie jest otwarte stosowanie.
Od 2022 r. Rintatolimod został zatwierdzony w Argentynie i jest gotowy do „wprowadzenia w oczekiwaniu na zezwolenie eksportowe FDA”
Spór
W latach 1998 i 2000 firma Hemispherx otrzymała od FDA zawiadomienia o naruszeniu zasad promowania rintatolimodu jako bezpiecznego i skutecznego przed zatwierdzeniem przez FDA, co stanowiło naruszenie federalnej ustawy o żywności, lekach i kosmetykach .
Również pod koniec lat 90. Manuel Asensio donosił o Hemispherx, mówiąc, że firma jest przewartościowana. Skrytykował Hemispherx i jego wyniki rintatolimodu, zarzucając różne wykroczenia , w tym oskarżenia o odmowę dostarczania rintatolimodu po zakończeniu badań klinicznych oraz wydawanie wprowadzających w błąd wyników w celu poszerzenia rynków rintatolimodu.
W 1998 roku Hemispherx Biopharma złożyła skargę przeciwko Asensio i jego firmie, zarzucając zniesławienie, spisek i ingerencję w jej relacje biznesowe poprzez spisek krótkiej sprzedaży. Po tym, jak ława przysięgłych odrzuciła roszczenia o zniesławienie przeciwko Asensio, ogłoszono błąd w procesie.
W dniu 2 listopada 1999 r. Mary Schweitzer, pacjentka z CFS, która była leczona rintatolimodem, zadała pytanie, dlaczego Ampligen nigdy nie został przyspieszony przez amerykańskie władze ds . Zdrowia i Opieki Społecznej . Aktywizm oddolny na rzecz zatwierdzenia Ampligenu przez FDA rósł i trwa. Wysiłki podjęte w 2015 roku w celu pobudzenia zatwierdzenia Ampligen przez FDA obejmują petycje, apele o przesłuchanie w Kongresie i organizowanie popularnych grup w mediach społecznościowych.
Adam Feuerstein, dziennikarz The Street , opublikował kilka artykułów ostro krytycznych wobec Hemispherx BioPharma, Inc. W czerwcu 2009 roku Feuerstein twierdził, że firma „starała się odwrócić uwagę inwestorów od opóźnionego zatwierdzenia Ampligenu jako leku na chroniczne zmęczenie syndrom” wydając trzy komunikaty prasowe w ciągu siedmiu dni na temat badań z 2007 roku nad możliwymi zastosowaniami Ampligenu jako wzmacniacza szczepionki przeciw grypie, w których Hemispherx stwierdził, że Ampligen może być stosowany przeciwko świńskiej grypie H1N1. W artykule tym zarzucono również, że komunikaty prasowe były mylące, ponieważ sugerowały, że badania przeprowadzono w 2009 r. Kiedy Hemispherx zaoferował Ampligen jako potencjalną szczepionkę H1N1 lub szczepionkę przypominającą szczepionkę, rząd USA odrzucił je, a Feuerstein napisał: „Hemispherx Biopharma została odciął się od wysiłków rządu USA w celu zgromadzenia szczepionki przeciwko grypie H1N1”.
Badania
Rintatolimod był badany na ludziach od 1994 r. Na początku 2015 r. w otwartym badaniu AMP 511 rintatolimodu w CFS nadal rekrutował uczestników. Badania otwarte są zwykle stosowane po zakończeniu kontrolowanego badania i kontynuowaniu leczenia, tak aby badani i grupa kontrolna mogli nadal otrzymywać badany lek do czasu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Kierownictwo firmy Hemispherx nie dotrzymało w przeszłości kilku docelowych terminów składania NDA, w tym końca 2005 r., trzeciego kwartału 2006 r. i pierwszego kwartału 2007 r. W październiku 2007 r. złożono amerykańską umowę FDA Ampligen NDA. W grudniu 2009 r. FDA wydała pełną odpowiedź, w której odrzuciła wniosek firmy Hemispherx o nowy lek do leczenia CFS rintatolimodem. FDA stwierdziła, że dwa RCT „nie dostarczyły wiarygodnych dowodów skuteczności”. Agencja zaleciła co najmniej jedno dodatkowe sześciomiesięczne badanie na 300 pacjentach i badania rakotwórczości na gryzoniach. [ potrzebne źródło ]
Rintatolimod jest podawany dożylnie . Zwykle podaje się go dwa razy w tygodniu przez okres jednego roku lub dłużej. Do 2007 r. zakończono dwa badania toksykologiczne, w których ustalono bezpieczeństwo donosowych i dośluzówkowych metod podawania Ampligenu jako immunostymulatora szczepionki. Firma Hemispherx przeprowadziła badania nad doustnymi wersjami rintatolimodu z wykorzystaniem technologii kwasu nukleinowego związanej z rintatolimodem.