Totarol
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(4b S ,8a S )-4b,8,8-trimetylo-1-(propan-2-ylo)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-2-ol |
|
| Inne nazwy (4b S ) -trans -8,8-trimetylo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-1-izopropylofenantren-2-ol
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.151.658 |
| Numer WE |
|
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C20H30O _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 286,459 g·mol -1 |
| Temperatura topnienia | 128 do 132 ° C (262 do 270 ° F; 401 do 405 K) |
| Zagrożenia | |
| Oznakowanie GHS : | |
|
|
| Ostrzeżenie | |
| H315 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P271 , P280 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P332 + P313 , P337 + P313 , P362 , P403+P233 , P405 , P50 1 | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Totarol jest naturalnie wytwarzanym diterpenem , który jest bioaktywny tak jak totarol . Po raz pierwszy został wyizolowany przez McDowella i Esterfielda z twardzieli Podocarpus totara , drzewa iglastego występującego w Nowej Zelandii . Podocarpus totara badano pod kątem unikalnych cząsteczek ze względu na zwiększoną odporność drzewa na gnicie . Ostatnie badania potwierdziły wyjątkowe przeciwdrobnoustrojowe i terapeutyczne totarolu . Tym samym totarol jest kandydatem na nowe źródło leków i był celem wielu syntez.
Występowanie
Chociaż totarol został po raz pierwszy wyizolowany w Podocarpus totara , totarol został również zidentyfikowany w wielu innych gatunkach Podocarpaceae i Cupressaceae , z większością występującą w rodzaju Podocarpus z rodziny Podocarpaceae i podrodzinie Cupressoideae z rodziny Cupressaceae. Poza Podocarpus i Cupressoideae totarol rzadko występuje w królestwie roślin. Jednak ostatnio wyizolowano totarol w Rosmarinus officinalis (rozmaryn). Nagonasiennych _ które zawierają totarol są dystrybuowane na całym świecie, ale koncentrują się w Ameryce Północnej, dalekich południowych regionach Ameryki Południowej , Azji Wschodniej i Afryce Wschodniej .
Aktywność biologiczna
Aktywność przeciwbakteryjna
Totarol motywuje badania nad odkrywaniem leków ze względu na jego zdolność do hamowania wielu mikroorganizmów. Totarol wykazuje właściwości przeciwdrobnoustrojowe u wielu gatunków, w tym bakterii Gram-dodatnich , bakterii kwasoodpornych , nicieni , pasożytniczych pierwotniaków , skorupiaków gnijących (Tabela 1). Oprócz samego hamowania mikroorganizmów, totarol wykazuje hamującą synergię z obecnie stosowanymi lekami przeciwbakteryjnymi: totarol nasila działanie hydrazydu kwasu izonikotynowego na różne prątki; metycylina przeciwko Mycobacterium tuberculosis i gronkowiec złocisty ; oraz kwas anakardowy i erytromycynę przeciwko Staphylococcus aureus . W naturze totarol odgrywa kluczową rolę w obronie nagonasiennych przed szkodliwymi drobnoustrojami: nagonasienne wytwarzające totarol są odporne na gnicie.
Tabela 1. Działanie przeciwbakteryjne totarolu na mikroorganizmy
| Mikroorganizm | MIC (μg/ml) | IC50 (μg/ml) |
|---|---|---|
| Artemia salina |
-
|
1
|
| Amoniageny bakterii |
0,78
|
-
|
| Bacillus subtilis |
1,56
|
-
|
| Caenorhabditis elegans |
-
|
80
|
| Enterococcus faecalis |
2
|
-
|
| Klebsiella pneumoniae |
>32
|
-
|
| Mycobacterium aurum |
2
|
7,5
|
| Mycobacterium fortuitum |
4
|
7,5
|
| Mycobacterium flei |
4
|
7,5
|
| Mycobacterium smegmatis |
2
|
7,5
|
| Mycobacterium tuberculosis H37Rv |
21.1
|
7,5
|
| Leishmania donovani |
-
|
3.5
|
| Propionibacterium Acnes |
3.9
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 12598 |
1,56
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 33591 |
0,78
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 11632 |
0,78
|
-
|
| Streptococcus mutans |
0,78
|
-
|
| Streptococcus pneumoniae |
2
|
-
|
Mechanizm hamowania drobnoustrojów
Chociaż totarol wykazuje właściwości przeciwdrobnoustrojowe, sposób działania jest niejasny i zaproponowano różne metody działania hamującego. U Staphylococcus aureus opornych na penicylinę poprzez tworzenie białka wiążącego penicylinę 2' (PBP2'), totarol może hamować syntezę PBP2'. Totarol może hamować wypływ Staphylococcus aureus szczepów poprzez hamowanie MsrA, chociaż nie jest jasne, czy MsrA jest pompą wypływową. Totarol może również uzyskać swoje właściwości przeciwbakteryjne poprzez hamowanie transportu bakteryjnego przez drogi oddechowe, ale jest to bardzo mało prawdopodobne, ponieważ totarol jest również skuteczny przeciwko organizmom beztlenowym . Niedawno postawiono również hipotezę, że totarol hamuje bakterie Gram-dodatnie i kwasoodporne poprzez hamowanie białka FtsZ, które tworzy pierścień Z, polimer niezbędny do wydajnej cytokinezy komórek bakteryjnych .
Totarol może również działać poprzez zakłócanie integralności strukturalnej dwuwarstwy fosfolipidowej bakterii poprzez osłabienie oddziaływań Van der Waalsa z jego grupą fenolową, co również powoduje, że komórki bakteryjne nie są w stanie syntetyzować ATP. Motywacja do funkcjonowania totarolu poprzez rozerwanie struktury błony wynika z jego wysokiego współczynnika podziału fosfolipid/woda. Jednak zdolność podziału totarolu obserwowano tylko przy stężeniach od 10 do 100 razy wyższych niż wymagane do działania przeciwbakteryjnego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby totarol rozprzęgał oddychanie bakteryjne na niskich poziomach obserwowanych w badaniach przeciwdrobnoustrojowych.
Medycyna tradycyjna
Zastosowanie ekstraktu z Podocarpus totara w lekach maoryskich do leczenia gorączki , astmy , kaszlu , cholery , nosówki , dolegliwości klatki piersiowej i chorób wenerycznych sięga ponad 100 lat wstecz. Pomimo potencjału przeciwdrobnoustrojowego totarolu, jego komercyjne zastosowanie jest obecnie ograniczone do celów kosmetycznych. Aby totarol mógł być stosowany klinicznie, należy jasno określić sposób jego działania.
Właściwości biochemiczne
Totarol obniża poziom estrogenów w osoczu, a także może skutecznie redukować chorobotwórcze komórki wątroby in vitro . Przypuszcza się, że aktywność przeciwnowotworowa Totarolu wynika ze zdolności produktu naturalnego do tworzenia o - chinonu metydu in vivo . Totarol zapobiega również stresowi oksydacyjnemu w komórkach in vitro , działając jako donor wodoru dla rodników nadtlenowych lub reagując z innymi rodnikami nadtlenowymi, aby zakończyć niepożądane reakcje rodnikowe.
Biosynteza
Totarol jest prekursorem tworzenia nagilaktonów, które posiadają właściwości przeciwgrzybicze nie posiadane przez totarol. Dzięki temu nagonasienne, które produkują totarol i nagilaktony, są w stanie bronić się przed bakteriami i grzybami.
Biosynteza totarolu była trudna do określenia. Głównym powodem trudności w określeniu, w jaki sposób wytwarzany jest metabolit wtórny, jest fakt, że totarol nie podlega zasadzie izoprenowej: grupa izopropylowa totarolu znajduje się w „niewłaściwym” miejscu na C14. Początkowo wysunięto hipotezę, że totarol i „normalny” diterpen ferruginol, również występujący w Podocarpaceae, pochodzą z prekursora 2 , który byłby odwodniony i jego grupa izopropylowa migrowała do produkcji totarolu 1 i ferruginolu 3 (Schemat 1). Hipoteza ta była motywowana dobrze znanym przegrupowaniem santoninowo-desmotroposantoninowych dienonów steroidowych w związki aromatyczne. Obecnie przyjmuje się, że totarol jest syntetyzowany biologicznie z ferruginolu. Pirofosforan geranylu geranylu 4 ulega typowej cyklizacji diterpenu, tworząc (-)-abietadien 5 , który jest utleniany do ferruginolu 3 , który przechodzi przez spiro związek pośredni do postaci totarolu (Schemat 2).
Synteza
Totarol był przedmiotem wielu syntez. Pierwsza całkowita synteza totarolu (Schemat 3) wykorzystała 6 i alkin 7 , dając 8 , który został przekształcony w odpowiedni keton 9 przez uwodornienie , a następnie cyklizację kwasem polifosforowym . 9 został następnie przekształcony w 10 i inny keton, których nie można było rozdzielić za pomocą chromatografii . Syntezę zakończono przez traktowanie N-bromosukcynoimidem następnie odbromowanie z wytworzeniem (±)-totarolu. Główną wadą tej syntezy było to, że w wielu etapach nie obserwowano całkowitej konwersji reagentów do produktów, a niepożądanych produktów ubocznych często nie można było rozdzielić za pomocą chromatografii. Jednakże, ponieważ była to pierwsza całkowita synteza (±) -totarolu, jest to godne uwagi.
Całkowita synteza enancjoselektywna
Pierwszą całkowitą enancjoselektywną syntezę totarolu przeprowadzono w 1979 r. (Schemat 4). Kluczowym etapem syntezy jest tworzenie 13 w reakcji Wittiga między 11 a 12 . Tę samą cyklizację można również osiągnąć poprzez alkilowanie i cyklizację Friedela-Craftsa. Późniejsze uwodornienie 13, a następnie wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja chlorkiem glinu tworzy pierścień B i eter totarylometylowy, który jest odmetylowany tribromkiem boru z wytworzeniem totarolu.
Nowszą syntezę organiczną totarolu uzyskano stosując 14 , diterpen lamdanowy o nazwie kwas zamoranowy (Schemat 5). Dodatek grupy izopropylowej w syntezie chemicznej uzyskano z pełną stereoselektywnością. Acetylowanie w celu uzyskania 15 wymagało wysokich temperatur ze względu na zawadę steryczną grupy izopropylowej. Cis-hydroksylowanie, a następnie rozszczepienie za pomocą H 5 IO 6 dało diol, który acylowano w pirydynie i utleniono, otrzymując 16 . Kluczowym etapem syntezy była cyklizacja pierścienia C: 16 traktowano Sml2 . uzyskując diastereoizomery totaranu, które rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej Żądany diastereomer potraktowano p -TsOH w benzenie uzyskując 17 . Synteza została zakończona przez sekwencję fluorowcowania-odwodornienia, a następnie bromowania, w wyniku czego otrzymano 18 i aromatyzację pierścienia z eliminacją przez kompleks litu.
Całkowita synteza chemoenzymatyczna
Osiągnięto również chemoenzymatyczną syntezę totarolu z wysoką wydajnością (41,8%) (schemat 6). Racemiczny beta-ketoester 19 ulega rozdzielaniu wspomaganemu przez lipazę, dając chiralny alkohol 20 . Traktowanie 20 10% HCl i p-TsOH daje αβ -nienasycony keton 21 . Addycja Michaela z anionem otrzymanym w reakcji 5-metylo-3-oksoheksanianu metylu 13 z NaOMe daje mieszaninę diastereoizomeryczną 2:1 22 , która jest hydrolizowana z wytworzeniem 23 który jest bromowany i odbromowany z wytworzeniem totarolu.
Inne zastosowania
Totarol może być również stosowany jako wskaźnik jakości wyrobów spirytusowych na bazie jagód jałowca. Jagody jałowca zawierające diterpenoidy , w tym totarol, są używane do aromatyzacji i produkcji niektórych ginów. W związku z tym totarol może pomóc w scharakteryzowaniu różnych rodzajów ginu lub marek handlowych, gwarantując autentyczność i jakość produktu.
Totarol został znaleziony na tylnej kości piszczelowej Frieseomelitta silvestrii languida , gatunku pszczół bezżądłych z Brazylii. Frieseomelitta silvestrii languida zbierają żywicę, aby stworzyć barierę ochronną wokół otworu gniazda, aby odeprzeć owady przed osiedleniem się w pobliżu wejścia do gniazda. Obecność totarolu może pomóc w określeniu tego gatunku pszczół.