Sakubitryl/walsartan
 | |
| Kombinacja | |
|---|---|
| Sakubitryl | Inhibitor neprylizyny |
| Walsartan | Antagonista receptora angiotensyny II |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Entresto, Azmarda, Neparvis i inni |
| Inne nazwy | LCZ696 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a615039 |
| Dane licencji | |
| Kategoria ciąża |
|
Drogi podawania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Panel kontrolny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 96 H 120 N 12 Na 6 O 21 |
| Masa cząsteczkowa | 1 916,018 g ·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Sacubitril/walsartan , sprzedawany pod marką Entresto , jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, stosowanym w niewydolności serca . Składa się z inhibitora neprylizyny sakubitrylu i walsartanu , blokera receptora angiotensyny . Połączenie to jest czasami opisywane jako „inhibitor receptora angiotensyny i neprylizyny” (ARNi). Zalecany jest do stosowania jako zamiennik inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny u osób z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcja wyrzutowa .
Potencjalne skutki uboczne obejmują obrzęk naczynioruchowy , problemy z nerkami i niskie ciśnienie krwi .
Został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w 2015 r. oraz w Australii w 2016 r. W 2020 r. był 219. najczęściej przepisywanym lekiem w Stanach Zjednoczonych z ponad 2 milionami recept .
Struktura relacji aktywność
Sakubitryl jest cząsteczką aktywowaną metabolicznie w wyniku deetylacji przez esterazy. Aktywna forma cząsteczki, Sacubitrilat, jest odpowiedzialna za działanie zmniejszające działanie leku.
Zastosowania medyczne
Sakubitryl/walsartan można stosować zamiast inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny u osób z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF), wraz z innymi standardowymi terapiami (np. beta-blokerami ) niewydolności serca. Aby zbadać jego zastosowanie w leczeniu niewydolności serca u osób z zachowaną LVEF (HFpEF), firma Novartis sfinansowała badanie PARAGON-HF, którego celem było zbadanie zastosowania sakubitrylu/walsartanu w leczeniu pacjentów z HFpEF z LVEF wynoszącą 45% lub więcej. Podsumowując, w 2019 r. nie udało się wykazać znaczenia leku w ograniczaniu hospitalizacji związanej z niewydolnością serca ani w zmniejszaniu liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, w związku z czym wydaje się, że przynosi on ograniczone korzyści osobom z HFpEF. Systematyczny przegląd danych Cochrane danych z 37 badań oceniających metody leczenia HFpEF sugeruje, że brakuje również dowodów potwierdzających stosowanie inhibitorów ACE, ARB lub ARNI u pacjentów z HFpEF w tym momencie i że podstawową terapią farmakologiczną HFpEF nadal pozostaje leczenie chorób współistniejących, takich jak nadciśnienie lub inne czynniki wywołujące dekompensację. [ aktualizacja potrzeb ] U pacjentów, u których występują objawy niewydolności serca II lub III klasy NYHA , a objawy nadal występują pomimo maksymalnej tolerowanej dawki samego inhibitora ACE lub samego ARB, można rozważyć zastosowanie podwójnej terapii sakubitrylem/walsartanem w celu zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i sercowo-naczyniowych śmiertelność ze wszystkich przyczyn. Jak dotąd korzyści w zakresie śmiertelności zaobserwowano jedynie u osób z LVEF poniżej 35%.
Zmiana u 100 osób inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II na sakubitryl/walsartan na 2,3 roku zapobiegłaby trzem zgonom, pięciu hospitalizacjom z powodu niewydolności serca i łącznie jedenastu hospitalizacjom.
Niekorzystne skutki
Częste działania niepożądane [>1%] obejmują hiperkaliemię [wysoki poziom potasu we krwi, znane działanie niepożądane walsartanu], niedociśnienie [niskie ciśnienie krwi, częste w przypadku leków rozszerzających naczynia i zmniejszających objętość płynu pozakomórkowego], uporczywy suchy kaszel i zaburzenia czynności nerek [ obniżona czynność nerek].
U niektórych pacjentów [<1%] może wystąpić obrzęk naczynioruchowy, rzadka, ale poważniejsza reakcja, obejmująca obrzęk twarzy i warg. Obrzęk naczynioruchowy występuje częściej u pacjentów rasy czarnej. Ze względu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego nie należy przyjmować leku Sacubitril/Valsartan w ciągu 36 godzin od przyjęcia inhibitora konwertazy angiotensyny.
Profil działań niepożądanych w badaniach dotyczących sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z samym walsartanem lub enalaprylem [inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę] jest bardzo podobny, przy czym częstość występowania niedociśnienia tętniczego jest nieco większa w przypadku sakubitrylu/walsartanu, ryzyko porównywalne w przypadku obrzęku naczynioruchowego i ryzyko hiperkaliemii , zaburzenia czynności nerek i kaszel nieco niższy.
Sakubitril/walsartan jest przeciwwskazany w czasie ciąży, ponieważ zawiera walsartan, który stwarza ryzyko wad wrodzonych.
Farmakologia
Walsartan blokuje receptor angiotensyny II typu 1 (AT1 ) . Receptor ten znajduje się zarówno na komórkach mięśni gładkich naczyń, jak i na komórkach strefy kłębuszkowej nadnerczy , które są odpowiedzialne za wydzielanie aldosteronu . W przypadku braku blokady AT1 , angiotensyna powoduje zarówno bezpośrednie zwężenie naczyń, jak i wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, który następnie działa na komórki kanalików dystalnych nerki, sprzyjając ponownemu wchłanianiu sodu, co powoduje zwiększenie objętości płynu pozakomórkowego (ECF) objętość. Blokada (AT 1 ) powoduje zatem rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie objętości ECF.
Sakubitril jest prolekiem , który jest aktywowany do sakubitrylatu (LBQ657) w wyniku deetylacji przez esterazy . Sacubitrilat hamuje enzym neprylizynę , obojętną endopeptydazę rozkładającą peptydy wazoaktywne , w tym peptydy natriuretyczne , bradykininę i adrenomedulinę . Zatem sakubitryl zwiększa poziom tych peptydów, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie objętości ECF poprzez wydalanie sodu.
Pomimo tych działań stwierdzono, że inhibitory neprylizyny stosowane samodzielnie mają ograniczoną skuteczność w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca. Przypisuje się to zmniejszeniu enzymatycznego rozkładu angiotensyny II poprzez zmniejszenie aktywności neprylizyny, co skutkuje wzrostem ogólnoustrojowego stężenia angiotensyny II i zanegowaniem pozytywnego działania tej rodziny leków w leczeniu chorób układu krążenia. Wykazano, że skojarzone leczenie inhibitorem neprylizyny i inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) jest skuteczne w zmniejszaniu stężenia angiotensyny II i wykazuje przewagę w obniżaniu ciśnienia krwi w porównaniu z samym hamowaniem ACE. Jednakże, ze względu na zwiększenie stężenia bradykinin w wyniku hamowania zarówno ACE, jak i neprylizyny, po tym leczeniu skojarzonym zaobserwowano trzykrotny wzrost względnego ryzyka obrzęku naczynioruchowego w porównaniu z samym hamowaniem ACE. Wykazano, że skojarzenie inhibitora neprylizyny z blokerem receptora angiotensyny zamiast inhibitora ACE wiąże się z porównywalnym ryzykiem obrzęku naczynioruchowego, a jednocześnie wykazuje wyższość w leczeniu umiarkowanie ciężkiej niewydolności serca w porównaniu z leczeniem inhibitorem ACE.
Neprylizyna odgrywa również rolę w usuwaniu białka amyloidu beta z płynu mózgowo-rdzeniowego , a jej hamowanie przez sakubitryl wykazało zwiększone poziomy AB 1-38 u zdrowych osób (Entresto 194/206 przez dwa tygodnie). Uważa się, że beta amyloidu przyczynia się do rozwoju choroby Alzheimera i istnieją obawy, że sakubitril może sprzyjać rozwojowi choroby Alzheimera.
Chemia
Sakubitril/walsartan to współkrystalizowany sakubitryl i walsartan, w stosunku molowym jeden do jednego . Jeden kompleks sakubitryl/walsartan składa się z sześciu anionów sakubitrylu , sześciu dianionów walsartanu, 18 kationów sodu i 15 cząsteczek wody, co daje wzór cząsteczkowy C 288 H 330 N 36 Na 18 O 48 ·15H 2 O i masę cząsteczkową 5748,03 g/mol.
Substancja jest białym proszkiem składającym się z cienkich sześciokątnych płytek. Jest stabilny w postaci stałej, jak również w roztworze wodnym (wodnym) o pH od 5 do 7 i ma temperaturę topnienia około 138 ° C (280 ° F).
Historia
Podczas opracowywania przez firmę Novartis Entresto było znane jako LCZ696. Został zatwierdzony w ramach priorytetowego procesu przeglądu FDA w dniu 7 lipca 2015 r. Został również zatwierdzony w Europie w 2015 r. W 2022 r. firma Novartis sprzedała swoje prawa marketingowe do leku Sacubitril Valsartan w Indiach firmie JB Pharma pod marką Azmarda.
Społeczeństwo i kultura
Projekt próbny
Kontrowersje wzbudziło badanie PARADIGM-HF – badanie III fazy, na podstawie którego lek został zatwierdzony przez FDA. Na przykład zarówno Richard Lehman, lekarz piszący cotygodniowy przegląd kluczowych artykułów medycznych na blogu BMJ, jak i raport Instytutu Przeglądu Klinicznego i Ekonomicznego (ICER) z grudnia 2015 r., stwierdzili, że stosunek ryzyka do korzyści nie została odpowiednio ustalona, ponieważ projekt badania klinicznego był zbyt sztuczny i nie uwzględniał osób z niewydolnością serca, z którymi zwykle spotykają się lekarze. W 2019 r. w badaniach PIONEER-HF i PARAGON-HF oceniano wpływ sakubitrylu/walsartanu odpowiednio u 800 pacjentów niedawno hospitalizowanych z powodu ciężkiej niewydolności serca i 4800 pacjentów z mniej poważnymi objawami niewydolności serca. Lek konsekwentnie wykazywał podobny poziom bezpieczeństwa, z wyższą częstością występowania bardzo niskiego ciśnienia krwi, w porównaniu z obecnymi metodami leczenia we wszystkich trzech badaniach u różnych pacjentów, jednak skuteczność wykazała jedynie u osób z bardziej zaawansowaną niewydolnością serca. W grudniu 2015 r. Steven Nissen i inni liderzy myśli kardiologicznej stwierdzili, że zatwierdzenie sakubitrilu/walsartanu miało największy wpływ na praktykę kliniczną w kardiologii w 2015 r., a Nissen nazwał ten lek „prawdziwie przełomowym podejściem”.
W jednym przeglądzie z 2015 r. stwierdzono, że sakubitril/walsartan stanowi „postęp w leczeniu przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową”, ale powszechny sukces kliniczny tego leku będzie wymagał starannego stosowania go u odpowiednich pacjentów, zwłaszcza tych o cechach podobnych do tych. w populacji badania klinicznego. W innym przeglądzie z 2015 r. uznano zmniejszenie śmiertelności i hospitalizacji spowodowane przez sakubitryl/walsartan za „uderzające”, ale zauważono, że jego wpływ na pacjentów z niewydolnością serca z nadciśnieniem, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek i osób starszych wymaga dalszej oceny.
Ekonomia
Koszt hurtowy dla Narodowej Służby Zdrowia (NHS) w Wielkiej Brytanii wynosi około 1200 funtów na osobę rocznie od 2017 r. Koszt hurtowy w Stanach Zjednoczonych wynosi 4560 USD rocznie od 2015 r. Podobnej klasy leki generyczne niezawierające sakubitrilu, np. jako sam walsartan kosztuje około 48 dolarów rocznie. Jedna z analiz finansowanych przez branżę wykazała, że koszt roku życia skorygowanego o jakość ( QALY) wynosi 45 017 USD .
Badania
W badaniu PARADIGM-HF (w którym Milton Packer był jednym z głównych badaczy) porównywano leczenie sakubitrylem/walsartanem z leczeniem enalaprylem . Osoby z niewydolnością serca i obniżoną LVEF (10 513) były leczone kolejno, krótkoterminowo, enalaprylem, a następnie sakubitrylem/walsartanem. Osoby, które tolerowały oba schematy leczenia (8442, 80%), zostały losowo przydzielone do długotrwałego leczenia enalaprylem lub sakubitrylem/walsartanem. Uczestnikami byli głównie ludzie rasy białej (66%), mężczyźni (78%), w średnim wieku (mediana 63,8 +/- 11 lat) z niewydolnością serca w stopniu II (71,6%) lub III (23,1%) według NYHA.
Badanie zostało przerwane wcześnie po tym, jak przeprowadzona wcześniej analiza okresowa wykazała zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, jakim był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub niewydolność serca, w grupie otrzymującej sakubitryl/walsartan w porównaniu z grupą leczoną enalaprylem. Analizowane indywidualnie zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca zachowało istotność statystyczną. W porównaniu z enalaprylem, sakubitryl/walsartan zapewniał zmniejszenie:
- złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca (częstość występowania 21,8% w porównaniu z 26,5%)
- śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (częstość 13,3% vs 16,5%)
- pierwsza hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca (częstość 12,8% vs 15,6%) oraz
- śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (częstość 17,0% vs 19,8%)
Ograniczenia badania obejmują niewielkie doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia u pacjentów hospitalizowanych oraz u pacjentów z objawami niewydolności serca IV klasy NYHA. Dodatkowo w badaniu porównano maksymalną dawkę walsartanu (plus sakubitryl) z submaksymalną dawką enalaprylu, w związku z czym nie było ono bezpośrednio porównywalne z obecnym złotym standardem stosowania inhibitorów ACE w niewydolności serca, co podważa ważność wyników badania.
Leczenie 57-letnich komórek skóry ze zwłok ludzkich walsartanem i sakubitrylem doprowadziło do czterokrotnego wzrostu produkcji kolagenu typu 1 , co otwiera możliwości nowego zastosowania tej kombinacji leków, już jako lokalnego leku na odmładzająca starzejącą się skórę.
Dalsza lektura
- AusPAR dla kompleksu soli sakubitrylu i walsartanu (PDF) (raport). Administracja Towarów Terapeutycznych (TGA). Wrzesień 2016.
Linki zewnętrzne
- „Mieszanka sakubitrylu z walsartanem” . Portal informacji o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medycyny Stanów Zjednoczonych.
