wiroporyna
Wiroporyny to małe i zwykle hydrofobowe , wielofunkcyjne białka wirusowe , które modyfikują błony komórkowe, ułatwiając w ten sposób uwalnianie wirusa z zakażonych komórek. Wiroporyny są zdolne do łączenia się w oligomeryczne kanały jonowe lub pory w błonie komórki gospodarza , czyniąc ją bardziej przepuszczalną, a tym samym ułatwiając wyjście wirionów z komórki. Wiele wiroporyn ma również dodatkowy wpływ na metabolizm komórkowy i homeostazę za pośrednictwem interakcji białko-białko z białkami komórki gospodarza. Wiroporyny niekoniecznie są niezbędne do replikacji wirusa , ale zwiększają tempo wzrostu. Występują w różnych genomach wirusowych , ale są szczególnie powszechne w wirusach RNA . Wiele wirusów powodujących choroby u ludzi wykazuje ekspresję wiroporyn. Wirusy te obejmują wirus zapalenia wątroby typu C , HIV-1 , wirus grypy A , wirus polio , syncytialny wirus oddechowy i SARS-CoV .
Struktura
Wiroporyny są zwykle małe - mają mniej niż 100 lub 120 reszt aminokwasowych - i zawierają co najmniej jeden region zdolny do zwijania się w amfipatyczną helisę przezbłonową . Niektóre przykłady zawierają również odcinki zasadowych lub odcinki aminokwasów aromatycznych , o których sądzi się, że znajdują się w obszarze międzyfazowym błony. Oligomery tych białek, najczęściej tetramery , tworzą kanały lub pory jonowe o zwykle słabej selektywności jonowej, które umożliwiają dyfuzję jonów przez błonę komórkową . Architektura molekularna porów, stopień ich selektywności, stopień włączenia lipidów z otaczającej błony oraz obecność części białka, które wystają poza błonę, różnią się między wiroporynami i wskazują, że te białka mają zróżnicowaną macierz ról funkcjonalnych.
Klasyfikacja
Proponowany schemat klasyfikacji dzieli wiroporyny na cztery klasy w oparciu o ich topologię i orientację w błonie. Wiroporyny klasy I mają pojedynczą helisę przezbłonową; w klasie IA C-koniec jest zorientowany do cytozolu , aw klasie IB koniec N jest tak zorientowany. Wiroporyny klasy II mają helisa-skręt-helisa, w którym obie helisy przecinają błonę; w klasie IIA oba końce są zorientowane na zewnątrz (pozakomórkowo lub w kierunku światła retikulum endoplazmatycznego) ) oraz w klasie IIB końce są zorientowane w kierunku cytozolu. Istnieją prawdopodobne wyjątki od tego schematu, takie jak białko niestrukturalne białka rotawirusa 4 .
Funkcjonować
Życie
Większość wiroporyn nie jest niezbędna , ale ich brak znacznie zmniejsza efektywność namnażania się wirusa. Istnieją znaczne różnice w konsekwencjach wyczerpania wiroporyny: podczas gdy wirus zapalenia wątroby typu C nie jest zdolny do rozmnażania się bez jego białka p7 , wiroporyny, wirusa grypy A i HIV-1 obserwuje się spadek miana wirusa in vitro 10- do 100-krotnie pod nieobecność odpowiednich wiroporyn, ale pozostają zdolne do rozmnażania. W większości przypadków brak wiroporyny w genomie wirusa można uratować dzięki obecności wiroporyny w trans , a czasami replikację wirusa można częściowo uratować w obecności wiroporyny innego wirusa.
Przepuszczalność błony
Najlepiej zbadaną i najlepiej poznaną funkcją wiroporyn jest przepuszczalność błony komórkowej dla jonów i małych substancji rozpuszczonych. Zanim same wiroporyny zostały zrozumiane jako klasa, dobrze było wiadomo, że wiele wirusów indukuje przepuszczalność błon w zakażonych komórkach; wiroporyny są przynajmniej częściowo odpowiedzialne za ten efekt, szczególnie gdy występuje on w późnym cyklu replikacji wirusa. Wiroporyny wyrażane transgenicznie , pod nieobecność wirusa, z którego pochodzą, wywołują ten sam efekt, cechę, która ułatwiła odkrycie wiroporyn.
W większości przypadków pory utworzone przez wiroporyny są nieselektywne lub słabo selektywne dla określonych jonów lub małych cząsteczek. Jednak niektóre przykłady wykazują silną selektywność; przykłady obejmują kanału protonowego M2 wirusa grypy A , które jest wysoce selektywne względem protonów i jest aktywne przy niskim pH , oraz białko Kcv wirusa Chlorella, które jest selektywne względem jonów potasu . Alternatywny mechanizm ilustruje białko SARS-CoV E , które tworzy pory, które integrują lipidy błonowe których polarne grupy głowy wpływają na selektywność jonów. Homologiczne białko E SARS-CoV-2 zostało strukturalnie scharakteryzowane za pomocą NMR w stanie stałym i stwierdzono, że tworzy pentamer przepuszczalny dla kationów .
Utrata polaryzacji błony może sprzyjać wydajności wirusa poprzez różne mechanizmy, które działają przez cały cykl życiowy wirusa. W wirusach otoczkowych wiroporyny nie są silnie skoncentrowane w otoczce wirusowej, niemniej jednak ich obecność może sprzyjać wnikaniu wirusa do komórki; wirus grypy A stanowi dobrze przebadany przykład. Wiroporyny w błonach organelli , takich jak aparat Golgiego , mogą wpływać na wewnętrzne środowisko tych organelli, co może modulować transport białek białek wirusowych lub chronić białka przed niskim pH, które w przeciwnym razie napotkałyby w tych przedziałach komórkowych. W przypadku wirusów bezotoczkowych zmiany przepuszczalności błony mogą być wystarczające do wywołania lizy komórki , umożliwiając w ten sposób nowym wirionom opuszczenie komórki. Uważa się, że w przypadku wirusów otoczkowych efekt depolaryzacji wiroporyn sprzyja pączkowaniu wirusów. Zniesienie kanału jonowego lub funkcji porów wiroporyn, albo poprzez mutacje , które blokują przewodnictwo bez zakłócania innych funkcji, albo przez leki blokujące kanały, zwykle zmniejsza lub eliminuje namnażanie się wirusa.
Replikacja genomu
Większość wirusów kodujących wiroporyny może replikować swoje genomy pod nieobecność wiroporyny, nawet jeśli ich rozmnażanie jest upośledzone. Jednak rotawirusy i pikornawirusy polegają na swoich wiroporynach, aby ułatwić tworzenie wiroplazmy lub wyspecjalizowanych przedziałów wewnątrzkomórkowych przebudowanych z błony retikulum endoplazmatycznego, w których zachodzi replikacja genomu.
Oddziaływania białko-białko
Niektóre wiroporyny mają ustalone działanie funkcjonalne wywierane poprzez interakcje białko-białko . Na przykład wiroporyna HIV-1 Vpu promuje pączkowanie wirusa poprzez interakcje z CD4 i tetherinem , chociaż dokładny mechanizm molekularny tej interakcji nie jest znany. Agnoproteina poliomawirusa JC działa jako wiroporyna oprócz innych ról, w których pośredniczą interakcje z białkami wirusowymi, takimi jak główne białko kapsydu VP1 .
Rola w chorobie
Czynniki wirulencji
Wiroporyny można również uznać za czynniki wirulencji ; w przypadku wirusów, w których wiroporyny nie są niezbędne, ich chorobotwórczość jest osłabiona przy braku wiroporyny powyżej poziomu oczekiwanego przez wpływ na rozmnażanie się wirusa. W niektórych przypadkach efekty przepuszczalności błony przez wiroporyny aktywują inflammasom , kompleks białkowy związany z aktywacją wrodzonej odporności , która, gdy jest nadaktywna, może powodować objawy chorobowe.
Onkoproteiny
Białko E5 wirusa brodawczaka ludzkiego 16 , najmniej zbadane z trzech znanych onkogennych białek HPV, zostało zgłoszone w 2012 roku jako wiroporyna. Był to pierwszy znany przykład onkogennej wiroporyny.
Cele narkotykowe
Ponieważ niektóre wiroporyny są niezbędne do rozmnażania wirusów, często uważa się je za atrakcyjne cele dla leków do opracowywania leków przeciwwirusowych. Chociaż doniesiono, że wiele związków chemicznych zakłóca funkcje kanałów jonowych różnych wiroporyn, zastosowanie kliniczne jest stosunkowo rzadkie. Amantadyna , odkryta w latach 60. XX wieku i od pewnego czasu stosowana klinicznie przeciwko grypie typu A , jest przykładem leku ukierunkowanego na wiroporynę; jednak przegląd Cochrane z 2014 r. nie wykazał korzyści z jego stosowania u dzieci lub osób starszych, a amerykański CDC nie rekomenduje leków tej klasy ze względu na powszechne mutacje opornościowe .
Przykłady
Wiroporyny można znaleźć w wielu wirusach o różnych organizacjach genomowych i mechanizmach replikacji.
Ta tabela przedstawia połączenie Tabeli 1 z Gonzalez et al. 2003, Tabela 1 z Wang et al. 2011 oraz Tabela 1, Ramka 1 i Ramka 2 z Nieva et al. 2012.
Zobacz też
- Holins , małe białka transbłonowe tworzące pory , wytwarzane przez bakteriofagi dsDNA
Linki zewnętrzne
-
Media związane z Viroporin w Wikimedia Commons
