zespół ZTTK
| zespół ZTTK | |
|---|---|
| Inne nazwy | Zespół Z hu- Tokita- Takenouchi - K im |
Zespół ZTTK (zespół Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim) to rzadka choroba wywołana u ludzi mutacją genetyczną genu SON . Typowe objawy to opóźnienie rozwoju , a czasem umiarkowana do kilku stopni niepełnosprawność intelektualna .
Charakterystyczne nieprawidłowości obejmują wady rozwojowe kory mózgowej, trudności ze wzrokiem, nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowe i wady wrodzone . Osoby z mutacją w genie SON mogą nie wykazywać tych cech. Jednak warianty utraty funkcji SON (LoF) wydają się powodować klinicznie wyróżniający się fenotyp.
Objawy i symptomy
Kluczowe oznaki i objawy związane z pacjentami z zespołem ZTTK obejmują cechy oczne, twarzowe i ogólnoustrojowe. [ potrzebne źródło ]
Cechy oka
Charakterystycznymi cechami ocznymi zespołu ZTTK są głęboko osadzone oczy, skośne szpary powiekowe i poziome brwi. Dzieci z zespołem ZTTK mogą mieć problemy ze wzrokiem, w tym zanik nerwu wzrokowego i mózgowe zaburzenia widzenia, co skutkuje słabą reakcją wzrokową. zez ; niewspółosiowość lub skrzyżowanie oczu podczas oglądania obiektu, bezpośrednia hipermetropia; dalekowzroczność i oczopląs ; często występują oczy wykonujące powtarzające się i niekontrolowane ruchy.
Cechy twarzy
Osoby z zespołem ZTTK mają charakterystyczne niewielkie do umiarkowanych dysmorfizmy twarzy. Wyraźne cechy twarzy obejmują asymetrię twarzy, nisko osadzone uszy, cofnięcie środkowej części twarzy, wypukłość czołową, zagłębiony i/lub szeroki grzbiet nosa oraz gładką lub krótką rynienę nosową.
Funkcje systemowe
W zespole ZTTK często występują nieprawidłowości wieloukładowe. Większość osób, u których zdiagnozowano zespół ZTTK, ma wrodzone wady rozwojowe, takie jak wady układu moczowo-płciowego i wady rozwojowe, wady serca oraz wysokie lub rozszczep podniebienia.
Odnotowano również wady wrodzone, takie jak pocienienie przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej , przetrwały przewód tętniczy , dysplastyczna nerka oraz agenezja płuca i pęcherzyka żółciowego. U pacjentów z zespołem ZTTK obserwowano nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowe całego ciała, w tym kręgi połowicze, skoliozę lub kifozę , przykurcze, wiotkość stawów, nadmierną ruchomość stawów i hipotonię . W okresie noworodkowym uporczywe trudności w karmieniu są związane z zaburzeniami wzrostu i niskim wzrostem u większości osób z zespołem ZTTK.
Ośrodkowy układ nerwowy
Opóźnienie rozwojowe jest powszechne u pacjentów z zespołem ZTTK i wydaje się, że wraz z wiekiem stopniowo zwiększa się stopień niepełnosprawności intelektualnej. Wykazano, że rozwój motoryki dużej i małej, a także płynnych i receptywnych umiejętności językowych jest opóźniony w wieku rozwojowym. Obserwowano również makrocefalię i nieprawidłowości istoty białej mózgu. Napady często rozwijają się w wieku od 1 do 6 lat.
Fizjologiczny
Mutacje genu SON mogą wpływać na metabolizm i funkcje mitochondriów u noworodków z zespołem ZTTK. Metaboliczne badania przesiewowe potwierdziły dysfunkcję mitochondriów i O-glikozylacji u osób z zespołem ZTTK. Stwierdzone u pacjentów z zespołem ZTTK obniżone poziomy immunoglobulin A i/lub immunoglobulin G powodowały zaburzenia krzepnięcia.
Genetyka
Zespół ZTTK jest spowodowany mutacjami heterozygotycznymi w genie SON. Jako autosomalna dominująca , dzieci, których rodzice są nosicielami mutacji SON, mają 50% ryzyko odziedziczenia mutacji. Jednak większość osób dotkniętych chorobą ma mutacje de novo w genie SON, a zespół ZTTK nie jest dziedziczony na ich dzieci.
Warianty alleliczne genu SON
Wiele osób z zespołem ZTTK zidentyfikowało heterozygotyczność delecji 4 par zasad de novo , mutacji de novo w eksonie 3 genu SON i insercji de novo punktu 2 zasad w eksonie, co skutkuje haploinsufficiency lub przesunięciem ramki odczytu i przedwczesnym zakończeniem w domena arginina/seryna (RS). Komórki krwi obwodowej od pacjentów, z których pobrano próbki, potwierdziły obniżony poziom zmutowanego transkryptu RNA, co jest zgodne z haploinsufficiency. Inne obserwowane mutacje obejmują mutację nonsensowną, delecję aminokwasów w ramce odczytu i delecję całego genu. De novo heterozygotyczna duplikacja punktu 1-zasadowego w eksonie 3 i delecja punktu 1-zasadowego w eksonie 4 genu SON spowodowała przesunięcie ramki odczytu i przedwczesną terminację. Rodzicielskie DNA potwierdziło, że mutacje de novo są częste u pacjentów z zespołem ZTTK. Wykazano, że mutacje De novo LoF i haploinsufficiency dla genu SON powodują głębokie wady rozwojowe podczas rozwój embrionalny widoczny w fenotypowych objawach zespołu ZTTK.
Struktura genu SON
SON to duże białko składające się z 2426 aminokwasów i sekwencji powtórzeń. SON znajduje się w ludzkim regionie chromosomalnym 21q22.11 w plamkach jądrowych i składa się z 12 eksonów. Ekson 3 genu SON jest szczególnie duży i stanowi 82% całego regionu kodującego. Większość wariantów SON występujących u osób z zespołem ZTTK jest zlokalizowana w eksonie 3.
Mechanizm
Rola SON w splicingu RNA
Gen SON koduje białko SON, które ma zdolność wiązania się z DNA i RNA. Białko SON jest zlokalizowane głównie w plamkach jądrowych i bierze udział w różnych procesach komórkowych, takich jak transkrypcja, regulacja cyklu komórkowego i organizacja podjądrowa splicingu pre-messenger RNA (mRNA).
SON zawiera różne domeny, takie jak domena bogata w RS, domena G-patch i motyw wiążący dwuniciowy RNA. Obecność tych domen jest niezbędna, aby SON pośredniczył w splicingu konstytutywnym i alternatywnym. Domena bogata w RS służy do lokalizacji SON w plamkach jądrowych z czynnikami przetwarzania pre-mRNA. Domeny funkcjonalne i specyficzna lokalizacja SON w plamkach jądrowych wskazały na jego rolę w splicingu pre-mRNA.
SON odgrywa również kluczową rolę w alternatywnym splicingu eksonów. SON jest wymagany do stabilności genomu poprzez zapewnienie wydajności składania RNA słabych konstytutywnych i alternatywnych miejsc składania. Geny cyklu komórkowego zależne od SON mają słabe miejsce splicingowe 5' lub 3' i są zależne od SON, aby zapewnić wydajne składanie i rozpoznawanie spliceosomu.
Rola SON w rozwoju embrionalnym
Gen SON odgrywa również kluczową rolę podczas rozwoju. SON ulega preferencyjnej ekspresji w niezróżnicowanych komórkach macierzystych. Wyczerpanie SON powoduje różnicowanie komórek macierzystych.
Ludzkie embrionalne komórki macierzyste (hESC) są w stanie przejść specyficzne dla linii różnicowanie w określone typy komórek, znane jako pluripotencja . Pluripotencjalne komórki macierzyste, takie jak hESC, mogą ulegać gastrulacji , dając początek trzem listkom zarodkowym.
Znaczący poziom ekspresji SON w tkance płodowej sugeruje regulacyjną rolę SON w proliferacji komórkowej i / lub różnicowaniu podczas rozwoju embrionalnego poprzez wpływ na składanie genów podtrzymujących pluripotencję. Ekspresja czynników transkrypcyjnych, takich jak czynnik SON i modyfikatory epigenetyczne, reguluje pluripotencję hESC, zapewniając, że geny przechodzą splicing RNA w celu utworzenia dojrzałego transkryptu RNA.
Gen SON jest wymagany do składania RNA transkryptów kodujących białko cyklu komórkowego TUBG1 oraz genów utrzymujących pluripotencję hESC; PRDM14, OCTA, E4F1 i MED24 w komórkach hESC. Ponieważ OCT4 jest zaangażowany w rdzeń obwodów transkrypcyjnych w hESC, niewłaściwa regulacja OCT4 indukuje różnicowanie komórek. PRDM14 jest regulatorem pluripotencji, a MED24 jest kompleksem mediatorów niezbędnych do utrzymania pluripotencji. W ESC typu dzikiego wiązanie SON z transkryptami RNA genów regulujących pluripotencję, takich jak PRDM14 i OCT4, skutkuje prawidłowym splicingiem i utrzymaniem pluripotencji.
Wpływ haploinsuficjencji SON na splicing RNA i rozwój embrionalny
Obniżenie poziomu SON może wpływać na regulację transkryptów regulatorowych mitozy i powodować defekty w przeżywalności komórek i procesie rozwojowym. Wyczerpanie SON powoduje zmniejszony wzrost komórek, nieuporządkowane procesy mikrotubul i nieuporządkowaną separację biegunów wrzeciona, powodując zatrzymanie mitozy w metafazie i poważne upośledzenie integralności genomu. Komórki mitotyczne bez funkcjonalnego SON mają zwiększone pęknięcia dwuniciowego DNA i tworzenie mikrojąder. W konsekwencji stabilność genomu i regulacja cyklu komórkowego są zagrożone, przyczyniając się do rozwoju defektów wielonarządowych u pacjentów z zespołem ZTTK.
Nieprawidłowy splicing i de novo heterozygotyczne mutacje LoF w genie SON zaburzają proces ekspresji genów i mogą skutkować haploinsuficjencją SON. Osoby z zespołem ZTTK z haploinsuficjencją SON wykazują obniżoną ekspresję mRNA i nieprawidłowe produkty splicingu RNA wielu genów, które są niezbędne do migracji komórek nerwowych, procesów metabolicznych i neurorozwoju mózgu.
Analizy RNA osób dotkniętych zespołem ZTTK potwierdziły obniżenie poziomu genów niezbędnych do migracji neuronów i organizacji kory mózgowej ( TUBG1 , FLNA , PNKP , WDR62 , PSMD3 , HDAC6 ) oraz metabolizmu ( PCK2 , PFKL , IDH2 , ACY1 i ADA ). Nieprawidłowy splicing RNA za pośrednictwem SON wynika z nagromadzenia nieprawidłowo splicingowanych transkryptów. Produkty RNA o nieprawidłowym splicingu są spowodowane znaczną retencją intronów (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 i ACY1) oraz pomijaniem eksonów (HDAC6 i ADA). Natomiast rodzice osób z zespołem ZTTK wykazują brak produktów RNA o nieprawidłowym splicingu.
Wyczerpanie SON obniża poziom i powoduje nieprawidłowy splicing czynników pluripotencji, OCT4 , PRDM14 , MED24 i E4F1 , indukując spontaniczne różnicowanie komórek hESC, po którym następuje powszechna śmierć komórek. Ponieważ SON działa jako splicingu intronów , wyczerpanie SON prowadzi do zwiększonej retencji intronów i pomijania eksonów w hESC w genach regulatorowych cyklu komórkowego i tożsamości hESC. Mutacje w genie SON i/lub haploinsuficjencja SON upośledzają splicing RNA za pośrednictwem SON i przyczyniają się do złożonych defektów rozwojowych obserwowanych u osób z zespołem ZTTK. Niewłaściwa funkcja SON powoduje niedostateczną produkcję dalszych komórek docelowych, niestabilność genomu i zaburzoną progresję cyklu komórkowego, które są fundamentalne dla wad rozwojowych i nieprawidłowości narządowych u osób z zespołem ZTTK. Na przykład haploinsuficjencja FLNA obserwowana u osób z zespołem ZTTK jest główną przyczyną rzadkiego zaburzenia mózgu, okołokomorowej heterotopii guzkowej . Mutacje De novo LoF w TUBG1 mogą powodować małogłowie i wady rozwojowe kory z powodu upośledzonego składania RNA za pośrednictwem SON u osób dotkniętych zespołem ZTTK.
Konsekwencje haploinsuficjencji SON na rozwój embrionalny badano również na modelach zwierzęcych danio pręgowanego ( Danio rerio ). Zaobserwowano szereg wad rozwojowych, w tym wygięte, skrócone lub sękate ogony, masywne krzywizny ciała ze zdeformowanymi osiami ciała, wady rozwojowe oczu i małogłowie. Zarodki, które przeżyły przez dłuższy czas, mają cięższe fenotypy, takie jak wady rozwojowe kręgosłupa z obrzękiem mózgu, imitujące cechy obserwowane u osób dotkniętych zespołem ZTTK.
Diagnoza
Obrazowanie mózgu
Wczesne rozpoznanie zespołu ZTTK można ustalić za pomocą obrazowania mózgu. Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu pacjentów z zespołem ZTTK ujawnił istotne nieprawidłowości.
Zaobserwowano nieprawidłowe wzorce wirowania, w tym polimikrogyrię ; wiele niezwykle małych fałd w mózgu, uproszczony zakręt; zmniejszona liczba i płytki wygląd zakrętów oraz heterotopia guzowata okołokomorowa; niezdolność neuronów do prawidłowej migracji podczas wczesnego rozwoju mózgu płodu.
Ventriculomegalię można również zaobserwować w MRI, gdzie komory boczne ulegają rozszerzeniu u płodu i mogą przyczynić się do opóźnień rozwojowych u osobnika z zespołem ZTTK. Inną częstą cechą obserwowaną u pacjentów z zespołem ZTTK są wady rozwojowe Arnolda-Chiariego , które są defektami strukturalnymi móżdżku, które ujawniają się podczas rozwoju płodu i mogą prowadzić do problemów ze wzrokiem, skoliozy lub kifozy u pacjentów z zespołem ZTTK.
Inne cechy patologiczne obserwowane na skanach MRI osób z zespołem ZTTK obejmują torbiele pajęczynówki , hipoplazję ciała modzelowatego i półkul móżdżku oraz utratę okołokomorowej istoty białej.
Większość osób z zespołem ZTTK jest identyfikowana we wczesnym dzieciństwie z powodu opóźnień rozwojowych i niepełnosprawności intelektualnej. Jednak formalna diagnoza niepełnosprawności intelektualnej może być przeprowadzona tylko na podstawie wyniku testu IQ poniżej 70.
Sekwencjonowanie całego egzomu
Sekwencjonowanie całego egzomu (WES) może być stosowane jako nieobciążone narzędzie w ocenie diagnostycznej osób z podejrzeniem zaburzeń genetycznych, takich jak zespół ZTTK. Za pomocą WES zidentyfikowano osoby z obciętymi wariantami SON i nakładającymi się cechami klinicznymi. [ potrzebne źródło ]
Zespół ZTTK został zidentyfikowany jako zaburzenie neurorozwojowe związane z mutacją de novo w genie SON za pomocą WES. Wiadomo, że gen SON jest główną przyczyną poważnej niepełnosprawności intelektualnej i wynikających z tego zaburzeń rozwojowych. Pierwszy wariant obcinania de novo w SON został rozpoznany w grupie osób z głęboką niepełnosprawnością intelektualną. Sekwencjonowanie Sangera lub użycie WES próbek rodzicielskich potwierdziło status de novo mutacji skracających i mutacji zmiany sensu genu SON u osób z zespołem ZTTK, z których pobrano próbki. Zidentyfikowane warianty obejmowały wariant przedwczesnego zatrzymania w eksonie 3, warianty przesunięcia ramki w eksonie 3 i wariant przesunięcia ramki w eksonie 4.
Leczenie
Obecnie nie ma leczenia zespołu ZTTK. Pomocna może być jednak fizjoterapia i zajęcie się specyficznymi problemami zaburzeń wielonarządowych. Główny nacisk należy położyć na diagnostykę i opiekę nad osobami z zespołem ZTTK. [ potrzebne źródło ]