Domena PR zawierająca 16 , znana również jako PRDM16 , jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen PRDM16 .
PRDM16 działa jako koregulator transkrypcji, który kontroluje rozwój brązowych adipocytów w brązowej tkance tłuszczowej . Wcześniej uważano, że ten koregulator występuje tylko w brązowej tkance tłuszczowej, ale nowsze badania wykazały, że PRDM16 jest również silnie wyrażany w podskórnej białej tkance tłuszczowej .
Białko kodowane przez ten gen jest czynnikiem transkrypcyjnym palca cynkowego . PRDM16 kontroluje los komórek między komórkami mięśniowymi a brązowymi komórkami tłuszczowymi. Utrata PRDM16 z prekursorów brązowego tłuszczu powoduje utratę cech brązowego tłuszczu i sprzyja różnicowaniu mięśni.
Znaczenie kliniczne
Wzajemna translokacja t(1;3)(p36;q21) występuje w podgrupie zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML). Gen ten znajduje się w pobliżu punktu przerwania 1p36.3 i wykazano, że jest specyficznie eksprymowany w t(1:3)(p36;q21)-dodatnim MDS/AML. Białko kodowane przez ten gen zawiera N-końcową domenę PR. Translokacja skutkuje nadekspresją skróconej wersji tego białka pozbawionej domeny PR, która może odgrywać ważną rolę w patogenezie MDS i AML. Donoszono o wariantach transkryptu z alternatywnym splicingiem, kodujących różne izoformy.
PRDM16 w BAT
Brązowa tkanka tłuszczowa (BAT) utlenia energię chemiczną w celu wytworzenia ciepła. Ta energia cieplna może działać jako obrona przed hipotermią i otyłością. PRDM16 jest silnie wzbogacony w brązowe komórki tłuszczowe w porównaniu z białymi komórkami tłuszczowymi i odgrywa rolę w tych termogenicznych w brązowej tkance tłuszczowej. PRDM16 aktywuje tożsamość brązowych komórek tłuszczowych i może kontrolować określanie losu brązowej tkanki tłuszczowej. Nokaut PRDM16 u myszy wykazuje utratę cech brunatnych komórek, co pokazuje, że aktywność PRDM16 jest ważna w określaniu losu brązowej tkanki tłuszczowej. Brązowe adipocyty składają się z gęsto upakowanych mitochondriów, które zawierają białko rozprzęgające 1 (UCP-1). UCP-1 odgrywa kluczową rolę w termogenezie brązowych adipocytów. Obecność PRDM16 w tkance tłuszczowej powoduje znaczną regulację w górę genów termogenicznych, takich jak UCP-1 i CIDEA , co skutkuje termogeniczną produkcją ciepła. Zrozumienie i stymulacja procesów termogenicznych w adipocytach brunatnych dostarcza możliwych opcji terapeutycznych w leczeniu otyłości .
PRDM16 w WAT
Biała tkanka tłuszczowa (WAT) przede wszystkim magazynuje nadmiar energii w postaci trójglicerydów. Ostatnie badania wykazały, że PRDM16 jest obecny w podskórnej białej tkance tłuszczowej. Aktywność PRDM16 w białej tkance tłuszczowej prowadzi do wytwarzania brunatnych tłuszczopodobnych adipocytów w białej tkance tłuszczowej, zwanych komórkami beżowymi (zwanymi także komórkami brite). Te beżowe komórki mają fenotyp i działanie przypominające brązową tkankę tłuszczową, w tym procesy termogeniczne obserwowane w BAT. U myszy poziomy PRDM16 w WAT, szczególnie w przedniej podskórnej WAT i pachwinowej podskórnej WAT, wynoszą około 50% poziomu międzyłopatkowego BAT, zarówno pod względem ekspresji białka, jak i ilości mRNA. Ekspresja ta ma miejsce przede wszystkim w dojrzałych adipocytach. Transgeniczne myszy aP2-PRDM16 wykorzystano w badaniu w celu zaobserwowania skutków ekspresji PRDM16 w WAT. Badanie wykazało, że obecność PRDM16 w podskórnej WAT prowadzi do znacznej regulacji w górę genów selektywnych dla brązowego tłuszczu UCP-1, CIDEA i PPARGC1A . Ta regulacja w górę prowadzi do rozwoju fenotypu podobnego do BAT w białej tkance tłuszczowej. Wykazano również, że ekspresja PRDM16 chroni przed przyrostem masy ciała wywołanym dietą wysokotłuszczową. Eksperyment Seale i wsp. z myszami transgenicznymi aP2-PRDM16 i myszami typu dzikiego wykazał, że myszy transgeniczne spożywające dietę o 60% wysokiej zawartości tłuszczu miały znacznie mniejszy przyrost masy ciała niż myszy typu dzikiego na tej samej diecie. Seale i in. ustalili, że różnica wagi nie była spowodowana różnicami w spożyciu pokarmu, ponieważ zarówno myszy transgeniczne, jak i myszy typu dzikiego spożywały codziennie tę samą ilość pokarmu. Różnica wagi wynikała raczej z wyższego wydatku energetycznego u myszy transgenicznych. Inne eksperymenty Seale i wsp. wykazały, że myszy transgeniczne zużywały większą objętość tlenu w okresie 72 godzin niż myszy typu dzikiego, wykazując większy wydatek energetyczny u myszy transgenicznych. Ten wydatek energetyczny z kolei przypisuje się zdolności PRDM16 do zwiększania ekspresji genów UCP-1 i CIDEA, co skutkuje termogenezą.
Jeśli ludzki WAT wyraża PRDM16, tak jak u myszy, ten WAT może być potencjalnym celem stymulowania wydatku energetycznego i zwalczania otyłości.
Mochizuki N, Shimizu S, Nagasawa T i in. (2000). „Nowy gen, MEL1, zmapowany na 1p36.3, jest wysoce homologiczny z genem MDS1 / EVI1 i jest aktywowany transkrypcyjnie w komórkach białaczki t (1; 3) (p36; q21) dodatnich” . Krew . 96 (9): 3209–14. doi : 10.1182/krew.V96.9.3209 . PMID 11050005 .
Xinh PT, Tri NK, Nagao H i in. (2003). „Punkty przerwania przy 1p36.3 u trzech pacjentów z MDS / AML (M4) z t (1; 3) (p36; q21) występują w pierwszym intronie iw regionie 5 'MEL1”. Geny Chromosomy Rak . 36 (3): 313–6. doi : 10.1002/gcc.10176 . PMID 12557231 . S2CID 36946681 .
Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, et al. (2006). „Korekcja przewlekłej choroby ziarniniakowej sprzężonej z chromosomem X za pomocą terapii genowej, wzmocniona przez insercyjną aktywację MDS1-EVI1, PRDM16 lub SETBP1”. Nat. Med . 12 (4): 401–9. doi : 10.1038/nm1393 . PMID 16582916 . S2CID 7601162 .
