Amfenon B
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | amfenon; 3,3-bis( p -aminofenylo)butan-2-on |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C16H18N2O _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 254,333 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Amfenon B lub po prostu amfenon , znany również jako 3,3-bis( p -aminofenylo)butan-2-on , jest inhibitorem biosyntezy hormonów steroidowych i tarczycy , który nigdy nie był sprzedawany, ale był używany jako narzędzie w badaniach naukowych do badania kortykosteroidów i nadnerczy . Działa jako kompetycyjny inhibitor 11β -hydroksylazy , 17α-hydroksylazy , 17,20-liazy , 21-hydroksylazy i dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej , a także enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny cholesterolu , hamując w ten sposób produkcję hormonów steroidowych, w tym glikokortykosteroidów , mineralokortykoidy , androgeny i estrogeny . Ponadto amfenon B hamuje wytwarzanie tyroksyny poprzez mechanizm podobny do tiouracylu , w szczególności poprzez hamowanie organicznego wiązania jodu i wychwytu jodku przez tarczycę .
Amfenon B został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1950 roku i jest pochodną difenylometanu pochodzącą z insektycydu 2,2-di( p -chlorofenylo)-1,1-dichloroetanu (p,p'-DDD), który w 1949 roku okazał się selektywnie indukują atrofię nadnerczy . W przeciwieństwie do p,p'-DDD, który ma bezpośrednie cytotoksyczne na nadnercza poprzez nieznany mechanizm, amfenon B nie ma działania cytotoksycznego, a zamiast tego powoduje przerost nadnerczy i tarczycy w wyniku odpowiedniego hamowania biosyntezy kortykosteroidów i tyroksyny, późniejsza utrata ujemnego sprzężenia zwrotnego na osiach podwzgórze-przysadka-nadnercza i podwzgórze-przysadka-tarczyca , a w konsekwencji nadmierne wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i hormonu tyreotropowego (TSH) z przysadki mózgowej .
Stwierdzono również, że amfenon B wywołuje działanie progestagenowe podobne do progesteronu , w tym przerost macicy i rozwój zrazikowo-pęcherzykowy sutka . Efekty te wystąpiły nawet u zwierząt, którym usunięto jajniki i przysadkę , co sugeruje, że amfenon B może działać bezpośrednio na narządy docelowe. Stwierdzono jednak, że adrenalektomia zniosła podobny do progesteronu wpływ amfenonu B na macicę, podczas gdy wpływ progesteronu został zachowany w tych samych warunkach eksperymentalnych, co potwierdza pogląd, że amfenon B w rzeczywistości nie działał bezpośrednio na macicę. I odwrotnie, stwierdzono, że podobny do progesteronu wpływ amfenonu B na gruczoły sutkowe utrzymuje się nawet u zwierząt po adrenalektomii i wyciętych jajnikach.
Amfenon B był testowany na ludziach w połowie lat pięćdziesiątych XX wieku jako potencjalne leczenie stanów zależnych od kortyzolu , takich jak zespół Cushinga i rak kory nadnerczy . U zdrowych ochotników i pacjentów z rakiem kory nadnerczy lek okazał się skuteczny w zmniejszaniu stężenia krążących kortykosteroidów, w tym kortyzolu, kortykosteronu i aldosteronu , a także zmniejszaniu stężenia androgenów i estrogenów w krążeniu. Ponadto, ze względu na zmniejszone wydzielanie aldosteronu, powodowało znaczną diurezę i zwiększone wydalanie sodu z moczem . Niestety, amfenon B powodował również wiele skutków ubocznych , niektóre ciężkie, w tym senność , zaburzenia żołądkowo-jelitowe , takie jak zgaga , nudności i wymioty , odropodobne i swędzące wysypki , methemoglobinemię i hepatotoksyczność , w tym zaburzenia czynności wątroby i hepatomegalię , i te toksyczności, jak również różnorodność jego wpływu na różne narządy (np. działanie przeciwtarczycowe , a nawet znieczulające ) wykluczała jego zastosowanie terapeutyczne.
Następnie opracowano analogi amfenonu B o obniżonej toksyczności i ulepszonej specyficzności . Jednym z najsilniejszych z nich był metyrapon (2-metylo-1,2-di(pirydyn-3-ylo)propan-1-on), selektywny inhibitor 11β-hydroksylazy, który został wybrany do badań klinicznych i ostatecznie zatwierdzony i wprowadzony do obrotu w 1958 roku jako środek diagnostyczny dla zespołu Cushinga. Kolejnym był mitotan (o,p'-DDD lub 1,1-(dichlorodifenylo)-2,2-dichloroetan), inhibitor enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny cholesterolu oraz w mniejszym stopniu innych enzymów steroidogennych , który dodatkowo wykazuje selektywne działanie i bezpośredniego działania cytotoksycznego na nadnercza, podobnie jak p,p'-DDD, i został wprowadzony w 1960 r. do leczenia raka kory nadnerczy. Aminoglutetymid (3-(4-aminofenylo)-3-etylopiperydyno-2,6-dion), który został pierwotnie wprowadzony jako środek przeciwdrgawkowy w 1960 r., Jest strukturalnie blisko spokrewniony z amfenonem B, a po jego wprowadzeniu stwierdzono, że powoduje niewydolność nadnerczy u pacjentów z powodu hamowania enzymu rozszczepiającego łańcuchy boczne cholesterolu i hamowania produkcji kortykosteroidów. Lek został następnie ponownie przeznaczony do stosowania w leczeniu raka piersi z przerzutami i zespołu Cushinga.
Pierwotnie uważano, że amfenon B to 1,2-bis( p -aminofenylo)-2-metylopropan-1-on, ale w 1957 roku odkryto, że syntezie amfenonu B towarzyszyło nieoczekiwane przegrupowanie molekularne i że lek był właściwie 3,3-bis-( p -aminofenylo)butan-2-on. W związku z tym wczesne publikacje amfenonu B i niektóre późniejsze publikacje odnoszą się do leku przez nieprawidłową strukturę.