Dehydrogenaza retinolu
| Identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| dehydrogenazy retinolu | |||||||||
| nr WE | 1.1.1.105 | ||||||||
| nr CAS | 9033-53-8 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
W enzymologii dehydrogenaza retinolu ( RDH ) ( EC 1.1.1.105 ) jest enzymem , który katalizuje reakcję chemiczną
- retinol + NAD + siatkówkowy + NADH + H +
Czasami, oprócz lub razem z NAD + , NADP + może również działać jako preferowany kofaktor w reakcji. Substratem enzymu może być all- trans- lub -cis - retinol. Do tej pory istnieje co najmniej ponad 20 różnych wyizolowanych enzymów o aktywności RDH. Tak więc dwoma substratami tego enzymu są retinol i NAD + , podczas gdy jego 3 produkty to retinal , NADH (lub NADPH w przypadku NADP + jest kofaktorem), a H + .
Enzym ten należy do rodziny oksydoreduktaz , w szczególności tych działających na grupę CH-OH dawcy z NAD + lub NADP + jako akceptorem. Systematyczna nazwa tej klasy enzymów to retinol:NAD + oksydoreduktaza . Inne powszechnie używane nazwy to dehydrogenaza retinolu (witaminy A1) , MDR , mikrosomalna dehydrogenaza retinolu , dehydrogenaza all-trans retinolu , reduktaza siatkówki i reduktaza retinolu . Enzym ten bierze udział w metabolizmie retinolu . Czasami literatura odnosi się do dehydrogenazy retinolu jako enzymu ogólnie utleniającego retinol, takiego jak dehydrogenaza alkoholowa klasy IV (ADH4), która podobno jest najbardziej wydajnym utleniaczem retinolu w rodzinie ludzkich dehydrogenaz alkoholowych (ADH).
Struktura
Jako jeden z najważniejszych RDH, dehydrogenaza 11- cis -retinolu katalizuje tworzenie się 11- cis -retinaldehydu (najpowszechniejszego barwnika wizualnego u zwierząt wyższych). Enzym ulega ekspresji głównie w nabłonku barwnikowym siatkówki ( RPE ) i jest częścią nadrodziny krótkołańcuchowych dehydrogenaz ( SDR )/ reduktaz . Integralny enzym błonowy jest zakotwiczony w błonach za pomocą dwóch hydrofobowych łańcuchów. Domena katalityczna 11- cis -retinolu jest ograniczona do przedziału światła , co sugeruje jej pochodzenie z procesu podzielonego na przedziały. Dehydrogenaza 11- cis - retinolu jest również związana głównie z gładkim retikulum endoplazmatycznym komórek RPE . Stwierdzono, że integralne białko błonowe o masie cząsteczkowej 32 kDa (p32) działa jako stereospecyficzna dehydrogenaza 11- cis -retinolu w obecności kofaktora NAD + , a p32 katalizuje biosyntezę 11- cis- siatkówkowy powszechnie spotykany wizualny chromofor .
Jeden z szeroko badanych genów dehydrogenazy retinolu RDH12 , który koduje dehydrogenazę retinolu, należy do nadrodziny krótkołańcuchowych dehydrogenaz i reduktaz alkoholowych . RDH12 ulega ekspresji głównie w neuroretinie i składa się z 7 egzonów kodujących 360-aminokwasowy peptyd.
cynku służą jako kofaktor liganda z kofaktorem NAD. Retinol będzie oddziaływać z enzymem w obszarze między tymi dwoma kofaktorami.
Jednak nie wszystkie dehydrogenazy retinolu w cyklu wzrokowym zostały zidentyfikowane, co pozostaje wyzwaniem dla naukowców ze względu na nakładające się ekspresje i redundancję aktywności między dwiema dużymi klasami produkującymi RDH i podobnymi do RDH: mikrosomalną krótkołańcuchową dehydrogenazę / reduktazę i cytozolowy średniołańcuchowy alkohol dehydrogenazy .
U bydła dehydrogenaza retinolu występuje jako część zewnętrznych segmentów pręcika siatkówki i wykazuje trudności w oddzielaniu się od błony . Jego promień Stokesa wynosi 8,5 nm w mieszanej miceli Lubrol 12A9 .
Funkcjonować
Dehydrogenazy/reduktazy retinoidowe (oksydoreduktazy), w tym dehydrogenaza retinolu, katalizują kluczowe reakcje utleniania-redukcji w cyklu wzrokowym , przekształcając witaminę A w retinal 11- cis , który jest chromoforem fotoreceptorów pręcików i czopków. Uważa się, że RDH na pręcie i stożku są różne, ale powiązane i mogą katalizować tę samą reakcję. RDH12 jest głównym enzymem, który redukuje retinal all- trans uwalniany z wybielonych fotopigmentów podczas fazy regeneracji w cyklu wzrokowym . Enzym RDH12 może wykorzystywać cis lub trans retinoidu jako substraty i mogą również działać zarówno jako dehydrogenaza (tj. retinol do retinalu), jak i reduktaza (tj. retinal do retinolu).
Konwersja retinolu do retinalu jest etapem ograniczającym szybkość biosyntezy kwasu retinowego . U kręgowców kwas retinowy jest ligandem kontrolującym szlak sygnałowy receptora jądrowego, który jest odpowiedzialny za wzrost i rozwój oraz utrzymanie nabłonka, dlatego może być stosowany w leczeniu raka i trądziku. U Vmax /Km niż człowieka ADH4 może wykazywać co najmniej 10-krotnie wyższe inne ADH.
Niektóre dehydrogenazy retinolu znajdują się w tkankach pozagałkowych , takie jak ludzka dehydrogenaza retinolu-4 (RoDH-4), która przekształca retinol i 1- cis -retinol w różne aldehydy w wątrobie i skórze . Stwierdzono również, że kwas 13- cis -retinowy (izotretynoina), kwas 3,4-didehydroretinowy i 3,4-didehydroretinol mogą działać jako kompetycyjny inhibitor aktywności oksydacyjnej dehydrogenazy 3α-hydroksysteroidowej tego enzymu. Może to potencjalnie wyjaśniać, w jaki sposób izotretynoina , aktywnym składnikiem jest Roaccutane ( Accutane ), może tłumić gruczoły łojowe i być stosowany w leczeniu ciężkiego trądziku.
Znaczenie choroby
Mutacja zmiany sensu w genie rdh5 , który koduje mikrosomalną dehydrogenazę 11- cis -retinolu (RDH5), powoduje dno albipunctatus, którego objawy obejmują gromadzenie się białych plam na siatkówce, nieruchomą ślepotę nocną spowodowaną opóźnieniem w regeneracji fotopigmentu czopków i pręcików oraz starzejące się czopki dystrofia .
Co najmniej 20 mutacji w genie rdh12 , który koduje dehydrogenazę retinolu, może być związanych z chorobami , w tym ciężką i wczesną autosomalną recesywną dystrofią siatkówki (arRD) lub wrodzoną ślepotą Lebera . Pacjenci cierpią z powodu czopków i pręcików od dzieciństwa , a po osiągnięciu dorosłości rozwijają ślepotę prawną . Sugeruje to, że RDH12 może odgrywać kluczową rolę w cyklu wizualnym i może być obiecujący terapeutyczny . Możliwym mechanizmem przyspieszonej degradacji wśród mutantów RDH12 jest poliubikwitynacja przez cytozolowe ligazy ubikwityny , a następnie degradacja przez proteosom . Jego aberracja konformacyjna wywołuje wspomnianą wcześniej przyspieszoną degradację.
