Drisapersen
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Kyndrisa (propozycja) |
| Inne nazwy | PRO051; GSK2402968 |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
Drisapersen (znany również jako Kyndrisa , PRO051 i GSK2402968 ) jest eksperymentalnym lekiem opracowywanym przez BioMarin , po przejęciu firmy Prosensa , do leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne'a . Lek jest oligonukleotydem 2'-O-metylotiofosforanowym , który zmienia splicing transkryptu RNA dystrofiny , eliminując ekson 51 z dojrzałego mRNA dystrofiny.
Mechanizm akcji
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) powstaje, gdy mutacja w genie dystrofiny zmienia RNA tak, że nie koduje już funkcjonalnego białka dystrofiny . Zwykle dzieje się tak z powodu mutacji, która zmienia ramkę odczytu RNA poniżej mutacji, tak zwanej mutacji przesunięcia ramki odczytu . Jeśli ekson z odpowiednią liczbą zasad znajduje się w pobliżu mutacji, usunięcie tego egzonu może poprawić ramkę odczytu w dół, przywracając produkcję częściowo funkcjonalnej dystrofiny. Jest to ogólna strategia stosowana w projektowaniu oligonukleotydów z pominięciem egzonu dla DMD. Ponieważ w najdłuższej formie splicingowej transkryptu dystrofiny znajduje się 79 eksonów , potrzebnych jest wiele różnych oligonukleotydów, aby zająć się zakresem mutacji obecnych w populacji osób z DMD.
Studia kliniczne
Związek zakończył badania fazy III i nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego. W styczniu 2016 roku FDA odrzuciła drisapersen (Kyndrisa) głównie ze względu na toksyczność, która ogranicza dawkowanie, a więc skuteczność. To skutecznie przesunęło punkt ciężkości terapii pomijania eksonów na konkurencyjny lek, eteplirsen. Eteplirsen to kolejny lek pomijający ekson, ale ma inną chemię szkieletu (jest to antysensowny oligomer Morpholino ), co nadaje mu inną farmakologię, a jednocześnie celuje w to samo miejsce w genie dystrofiny, ekson 51. Istnieje nadzieja, że niższa toksyczność tego szkieletu pozwoli na wyższe dawkowanie i większą skuteczność.
Długoterminowe otwarte badanie rozszerzone (DEMAND IV) sugeruje, że podanie leku w młodszym wieku i dłuższe leczenie chłopców może opóźnić postęp choroby. Odpowiada to danym z wcześniejszych badań fazy III (DEMAND III), które wskazują na potencjalnie klinicznie znaczącą różnicę w podgrupie pacjentów w wieku 7 lat lub młodszych.
Historia
Badania Fazy III były sponsorowane przez GlaxoSmithKline, ale GSK rozwiązała umowę o współpracy między GSK a Prosensą, a Prosensa odzyskała wszystkie prawa od GSK do drisapersenu. Firma Prosensa została następnie przejęta przez firmę BioMarin Pharmaceutical , która kontynuowała rozwój drisapersenu i równolegle pracowała nad podobnymi terapiami pomijania eksonów dla innych eksonów.
Zarówno drisapersen, jak i podobny lek eteplirsen złożyły wniosek o wydanie nowego leku (NDA) do przeglądu w Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). W styczniu 2016 r. FDA odrzuciła drisapersen (Kyndrisa) po tym, jak stwierdziła, że standard istotnych dowodów skuteczności nie został spełniony, skutecznie przenosząc uwagę na rywala Sarepty eteplirsen. Ustawa o opłacie za leki na receptę ( PDUFA ) to 27 grudnia 2015 r. dla drisapersenu i 26 lutego 2016 r. dla eteplirsenu.
Aktualny stan
W maju 2016 r. firma BioMarin ogłosiła zamiar zaprzestania badań klinicznych i regulacyjnych nad drisapersenem oraz pokrewnymi związkami pierwszej generacji, które są obecnie w fazie badań 2 nad różnymi postaciami dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Firma twierdzi, że będzie nadal badać DMD i oligonukleotydy nowej generacji.