Nusinersen

Nusinersen
Nusinersen sodium colored.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Spinraza
Inne nazwy IONIS-SMN Rx , ISIS-SMN Rx
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a617010
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
  • AU : B1

Drogi podania 		Dooponowo
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
  • AU : S4 (tylko na receptę)
  • Wielka Brytania : POM (tylko na receptę)
  • USA : tylko ℞
  • UE : tylko Rx
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 100% (dokanałowo)
Wiązanie białek <25% (w płynie mózgowo-rdzeniowym), >94% (w osoczu)
Metabolizm Hydroliza za pośrednictwem egzonukleazy (3'- i 5').
Okres półtrwania w fazie eliminacji 135–177 dni (w płynie mózgowo-rdzeniowym ), 63–87 dni (w osoczu )
Identyfikatory
  • wszystkie - P - ambo -2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P - tiocytydylo-(3'→5')-2'- O- (2-metoksyetylo)-P - tioadenylylo-(3'→5')-2'- O- (2-metoksyetylo)-5-metylo- P - tiocytydylo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O- (2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')- 2'- O- (2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiocytidylo-(3'→5')-2'- O- (2-metoksyetylo) -P- tioadenylilo-(3'→5')- 2'- O- (2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O- (2-metoksyetylo) -P -tioadenyl-(3'→5')- 2'- O -(2-metoksyetylo)-P - tioadenyl-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-P - tioguanylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P- tiocytydylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)-5-metylo- P -tiourydylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo) -P- tioguanylilo-(3'→5')-2'- O -(2-metoksyetylo)guanozyna
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 234 H 323 N 61 Na 17 O 128 P 17 S 17
Masa cząsteczkowa - 7500,86 g ·mol 1
  • Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)( O)OC[C@@H]3[C@H]([C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S) (O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]([C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H ]8[C@H]([C@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@ H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O) OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(= S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C) OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C )OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)( O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP (=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[ C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@ H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H ]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H ]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@ H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O) OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O) OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC

Nusinersen , sprzedawany jako Spinraza , jest lekiem stosowanym w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), rzadkiego zaburzenia nerwowo-mięśniowego . W grudniu 2016 roku stał się pierwszym zarejestrowanym lekiem stosowanym w leczeniu tego zaburzenia.

Ponieważ choroba, którą leczy, jest tak rzadka, Nusinersen ma tak zwaną nazwę „ leku sierocego ” w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Zastosowania medyczne

Lek stosuje się w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni związanego z mutacją w genie SMN1 . Podaje się go bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) za pomocą wstrzyknięcia dokanałowego .

W badaniach klinicznych lek zatrzymał postęp choroby. U około 60% niemowląt dotkniętych rdzeniowym zanikiem mięśni typu 1 poprawia funkcje motoryczne.

Skutki uboczne

U osób leczonych nusinersenem występowało zwiększone ryzyko infekcji i przekrwienia górnych i dolnych dróg oddechowych, infekcji ucha, zaparć, aspiracji do płuc , ząbkowania i skoliozy . Istnieje ryzyko zahamowania wzrostu niemowląt i dzieci . U starszych uczestników badań klinicznych najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były ból głowy, ból pleców i inne działania niepożądane wstrzyknięcia do rdzenia kręgowego , takie jak ból głowy po przebiciu opony twardej .

Chociaż nie obserwowano tego u pacjentów biorących udział w badaniu, zmniejszenie liczby płytek krwi oraz ryzyko uszkodzenia nerek są teoretycznym ryzykiem związanym ze stosowaniem leków antysensownych , dlatego podczas leczenia należy monitorować liczbę płytek krwi i czynność nerek.

W 2018 roku pojawiło się kilka przypadków wodogłowia komunikującego u dzieci i dorosłych leczonych nusinersenem; nie jest jasne, czy było to związane z narkotykami.

Farmakologia

Rdzeniowy zanik mięśni jest spowodowany mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie SMN1 , który koduje białko SMN (ang. survival motor neuron) . Ludzie przeżywają dzięki niskim ilościom białka SMN wytwarzanego z SMN2 . Nusinersen moduluje alternatywny splicing genu SMN2 , funkcjonalnie przekształcając go w gen SMN1 , zwiększając w ten sposób poziom białka SMN w OUN.

Lek ulega dystrybucji do OUN i tkanek obwodowych.

okres półtrwania wynosi od 135 do 177 dni w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i od 63 do 87 dni w osoczu krwi . Lek jest metabolizowany poprzez egzonukleazy (3′- i 5′) i nie wchodzi w interakcje z enzymami CYP450 . Główną drogą eliminacji nusinersenu i jego metabolitów jest prawdopodobnie wydalanie z moczem.

Chemia

Nusinersen jest antysensownym oligonukleotydem , w którym grupy 2'-hydroksylowe pierścieni rybofuranozylowych są zastąpione grupami 2'- O -2-metoksyetylowymi, a wiązania fosforanowe są zastąpione wiązaniami fosforotionianowymi .

Historia

Nusinersen został opracowany we współpracy między Adrianem Krainerem z Cold Spring Harbor Laboratory i Ionis Pharmaceuticals (dawniej Isis Pharmaceuticals). Wstępne prace nad odkryciem celu nusinersenu wykonał dr Ravindra Singh i współpracownicy z University of Massachusetts Medical School, finansowany przez Cure SMA.

Począwszy od 2012 r. firma Ionis współpracowała z firmą Biogen w zakresie rozwoju, aw 2015 r. firma Biogen nabyła wyłączną licencję na lek za opłatą licencyjną w wysokości 75 mln USD , płatności za kamienie milowe do 150 mln USD , a następnie kolejne poziomy opłat licencyjnych; Biogen pokrył również koszty rozwoju po uzyskaniu licencji. Licencja udzielona firmie Biogen obejmowała licencje na własność intelektualną, którą firma Ionis nabyła od Cold Spring Harbor Laboratory i University of Massachusetts.

W listopadzie 2016 r. wniosek o nowy lek został zaakceptowany w ramach priorytetowego procesu przeglądu FDA na podstawie badania fazy III i niezaspokojonej potrzeby, a także został wówczas przyjęty do przeglądu przez Europejską Agencję Leków (EMA). Został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2016 r. i przez EMA w maju 2017 r. jako pierwszy lek do leczenia SMA. Następnie nusinersen został zatwierdzony do leczenia SMA w Kanadzie (lipiec 2017), Japonii (lipiec 2017), Brazylii (sierpień 2017), Szwajcarii (wrzesień 2017) i Chinach (luty 2019).

Społeczeństwo i kultura

Ekonomia

Cena katalogowa Nusinersena w USA wynosi 125 000 USD za wstrzyknięcie, co daje koszt leczenia na poziomie 750 000 USD w pierwszym roku i 375 000 USD rocznie w kolejnych latach. Według The New York Times to stawia nusinersen „wśród najdroższych leków na świecie”.

W październiku 2017 r. władze w Danii zaleciły nusinersen do stosowania tylko u niewielkiej podgrupy osób z SMA typu 1 (małe dzieci) i odmówiły oferowania go jako standardowego leczenia wszystkim innym osobom z SMA, podając „nieracjonalnie wysoką cenę” w porównaniu na korzyść.

Norweskie władze odrzuciły finansowanie w październiku 2017 r., Ponieważ cena leku była „nieetycznie wysoka”. W lutym 2018 roku dofinansowanie zostało zatwierdzone dla osób poniżej 18 roku życia.

W sierpniu 2018 roku National Institute for Health and Care Excellence (NICE), który ocenia opłacalność terapii dla NHS w Anglii i Walii, odradzał oferowanie nusinersenu osobom z SMA. Dzieci z SMA typu 1 były leczone w Wielkiej Brytanii w ramach programu rozszerzonego dostępu finansowanego przez firmę Biogen ; po zapisaniu 80 dzieci program został zamknięty dla nowych osób w listopadzie 2018 r. Jednak w maju 2019 r. NICE zmieniło swoje stanowisko i ogłosiło swoją decyzję o zaleceniu nusinersenu do stosowania w szerokim spektrum SMA przez okres 5 lat.

Irlandzki Zarząd Służby Zdrowia zdecydował w lutym 2019 r., że nusinersen jest zbyt drogi, aby go sfinansować, mówiąc, że koszt wyniósłby około 600 000 EUR na pacjenta w pierwszym roku i około 380 000 EUR rocznie „przy szacowanym wpływie na budżet przekraczającym 20 mln EUR”. w ciągu pięciu lat” dla 25 dzieci z SMA mieszkających w Irlandii. Zarówno producenci, jak i grupy pacjentów zakwestionowały te liczby i zwróciły uwagę, że faktyczne ustalenia cenowe dla Irlandii są zgodne z ceną wynegocjowaną w ramach inicjatywy BeneluxA , której Irlandia jest członkiem od czerwca 2018 r.

Od maja 2019 r. nusinersen był dostępny w publicznej służbie zdrowia w ponad 40 krajach.

W grudniu 2021 r. nusinersen został objęty rozszerzoną ochroną ubezpieczeniową Chin, a cena została obniżona z 697 000 jenów za fiolkę do około 33 000 jenów (~ 5100 USD) za fiolkę.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nusinersen&oldid=1136179776 ”