MBD4

MBD4
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, MED1, domena wiążąca metylo-CpG 4, glikozylaza DNA
Zewnętrzne identyfikatory
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko domeny wiążącej metylo-CpG 4 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen MBD4 .

Struktura

Ludzkie białko MBD4 ma 580 aminokwasów z domeną wiążącą metylo-CpG w aminokwasach 82–147 i C-końcową domeną glikozylazy DNA w aminokwasach 426–580. Domeny te są oddzielone regionem pośrednim, który oddziałuje z UHRF1 , ligazą ubikwitynową E3 i USP7 , enzymem usuwającym ubikwitynację.

Funkcjonować

Metylacja DNA jest główną modyfikacją genomów eukariotycznych i odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju ssaków. Białka ludzkie MECP2 , MBD1 , MBD2 , MBD3 i MBD4 (ten gen) obejmują rodzinę białek jądrowych spokrewnionych obecnością w każdej domenie wiążącej metylo-CpG (MBD). Każde z tych białek, z wyjątkiem MBD3, jest zdolne do swoistego wiązania się z metylowanym DNA. MBD4 może pośredniczyć w biologicznych konsekwencjach sygnału metylacji. Ponadto MBD4 ma podobieństwo sekwencji białek do bakteryjnych enzymów naprawy DNA, a zatem może pełnić pewną funkcję w naprawie DNA . Ponadto mutacje genu MBD4 są wykrywane w nowotworach z pierwotną niestabilnością mikrosatelitarną (MSI), formą niestabilności genomowej związanej z naprawą wadliwego niedopasowania DNA , a gen MBD4 spełnia 4 z 5 kryteriów genu docelowego MIS w dobrej wierze.

Zasady deaminowane jako cele

Zasady w DNA rozpadają się spontanicznie, a ten rozpad obejmuje hydrolityczną deaminację puryn i pirymidyn , które zawierają egzocykliczną grupę aminową (patrz ilustracja ). Hipoksantyna i ksantyna są generowane ze stosunkowo małą szybkością przez deaminację odpowiednio adeniny i guaniny . Jednak deaminacja pirymidyn zachodzi z 50-krotnie większą szybkością, około 200–300 zdarzeń na komórkę dziennie, i jest potencjalnie wysoce mutagenna. Deaminacja cytozyny (C) do uracylu (U) i 5-metylocytozyny (5mC) do tyminy (T) generuje odpowiednio niedopasowania G:U i G:T. Podczas replikacji DNA te niedopasowania powodują mutacje przejścia z C na T. Warto zauważyć, że w przypadku deaminacji 5 mC mutacje te powstają głównie w kontekście miejsc CpG. Szybkość deaminacji 5mC jest około trzy razy większa niż C. Białko MBD4 wiąże się preferencyjnie z całkowicie zmetylowanymi miejscami CpG i ich pochodnymi deaminacji, parami zasad G: U i G: T. MBD4, który jest stosowany na początkowym etapie naprawy przez wycięcie zasady , specyficznie katalizuje usuwanie T i U sparowanych z guaniną (G) w miejscach CpG.

Mutacyjne znaczenie celów

Niedopasowania G: U i G: T podczas replikacji DNA powodują mutacje przejścia z C na T. Niedopasowane U lub T są zwykle usuwane przez MBD4 przed replikacją, unikając w ten sposób mutacji. Alternatywnie, w przypadku niedopasowań G:T, T można usunąć przez glikozylazę tyminy-DNA . Mutacje w genie MBD4 (zwłaszcza ekspansje/delecje w regionach poliadeninowych genu MBD4) zwiększają fenotyp niestabilności genomowej podzbioru nowotworów z defektem MMR u myszy, w szczególności przyczyniając się do podwyższonych przejść G: C do A: T.

Około 1/3 wszystkich wewnątrzgenowych mutacji pojedynczych par zasad w ludzkich nowotworach występuje w dinukleotydach CpG i jest wynikiem przejść C do T lub G do A. Te przejścia obejmują najczęstsze mutacje w ludzkim raku. Na przykład prawie 50% mutacji somatycznych genu supresorowego guza p53 w raku jelita grubego to przejścia G:C do A:T w miejscach CpG.

Znaczenie kliniczne w raku

Mutacje germinalne MBD4

Mutacje germinalne MBD4 zidentyfikowano w ostrych białaczkach szpikowych , czerniakach błony naczyniowej oka i glejakach wielopostaciowych . Przypadki te przedstawiały inaktywację drugiego allelu MBD4 w guzie i były związane z późniejszym bardzo dużym obciążeniem mutacjami w dinukleotydach CpG.

Somatyczne mutacje MBD4

Mutacja MBD4 występuje w około 4% przypadków raka jelita grubego. Mutacje MBD4 występują również w próbkach nowotworów czerniaka, raka jajnika, płuc, przełyku i prostaty z częstością od 0,5% do 8%.

MBD4 ma szczególny związek z naprawą niedopasowania DNA (MMR). Białko MBD4 silnie wiąże się z białkiem MMR MLH1 . Mutacyjny niedobór MBD4 powoduje obniżenie poziomu białka MMR Mlh1 , Msh2 , Pms2 i Msh6 odpowiednio o 5,8, 5,6, 2,6 i 2,7 razy. W rakach jelita grubego z mutacjami w genach MMR współwystępowanie mutacji MBD4 stwierdzono w 27% raków.

Wyciszenie epigenetyczne

Ekspresja mRNA MBD4 jest zmniejszona w nowotworach jelita grubego z powodu metylacji regionu promotora MBD4. Większość histologicznie prawidłowych pól otaczających narośla nowotworowe wykazuje również zmniejszoną ekspresję mRNA MBD4 ( wada pola ) w porównaniu z histologicznie prawidłową tkanką osób, które nigdy nie miały nowotworu okrężnicy. Wskazuje to, że epigenetyczny w ekspresji MBD4 jest częstym wczesnym zdarzeniem w nowotworze jelita grubego.

Podczas gdy inne geny naprawy DNA, takie jak MGMT i MLH1 , są często oceniane pod kątem represji epigenetycznej w wielu typach nowotworów, epigenetyczny niedobór MBD4 zwykle nie jest oceniany, ale może mieć znaczenie również w takich nowotworach.

Odpowiedź na inhibitory punktów kontrolnych

Wykazano, że hipermutowany profil związany z MBD4 jest związany z regresją guza, gdy pacjent z czerniakiem błony naczyniowej oka był leczony inhibitorem punktu kontrolnego, co czyni te mutacje potencjalnymi biomarkerami do leczenia nowotworów.

Interakcje

Wykazano, że MBD4 oddziałuje z MLH1 i FADD .

Dalsza lektura

•   Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, Meltzer SJ, Rodriguez-Bigas MA, Fodde R, Ranzani GN, Srivastava S (1998). „Warsztaty Narodowego Instytutu Raka na temat niestabilności mikrosatelitarnej w wykrywaniu raka i predyspozycji rodzinnych: opracowanie międzynarodowych kryteriów określania niestabilności mikrosatelitarnej w raku jelita grubego”. Rak Res . 58 (22): 5248–57. PMID 9823339 .
•    Hendrich B, Abbott C, McQueen H, Chambers D, Cross S, Bird A (1999). „Struktura genomowa i mapowanie chromosomów mysich i ludzkich genów Mbd1, Mbd2, Mbd3 i Mbd4”. Mamo. Genom . 10 (9): 906–12. doi : 10.1007/s003359901112 . PMID 10441743 . S2CID 819148 .
•    Hendrich B, Hardeland U, Ng HH, Jiricny J, Ptak A (1999). „Glikozylaza tyminowa MBD4 może wiązać się z produktem deaminacji w miejscach metylowanych CpG”. Natura . 401 (6750): 301–4. Bibcode : 1999Natur.401..301H . doi : 10.1038/45843 . PMID 10499592 . S2CID 4413207 .
•    Riccio A, Aaltonen LA, Godwin AK, Loukola A, Percesepe A, Salovaara R, Masciullo V, Genuardi M, Paravatou-Petsotas M, Bassi DE, Ruggeri BA, Klein-Szanto AJ, Testa JR, Neri G, Bellacosa A (1999 ). „Gen naprawy DNA MBD4 (MED1) jest zmutowany w ludzkich rakach z niestabilnością mikrosatelitarną”. Nat. Genet . 23 (3): 266–8. doi : 10.1038/15443 . PMID 10545939 . S2CID 38109803 .
•   Petronzelli F, Riccio A, Markham GD, Seeholzer SH, Stoerker J, Genuardi M, Yeung AT, Matsumoto Y, Bellacosa A (2000). „Dwufazowa kinetyka białka naprawy ludzkiego DNA MED1 (MBD4), N-glikozylazy DNA specyficznej dla niedopasowania” . J. Biol. chemia . 275 (42): 32422–9. doi : 10.1074/jbc.M004535200 . PMID 10930409 .
•    Petronzelli F, Riccio A, Markham GD, Seeholzer SH, Genuardi M, Karbowski M, Yeung AT, Matsumoto Y, Bellacosa A (2000). „Badanie widma substratów ludzkiej N-glikozylazy DNA specyficznej dla niedopasowania MED1 (MBD4): podstawowa rola domeny katalitycznej”. J. Komórka. Fizyol . 185 (3): 473–80. doi : 10.1002/1097-4652(200012)185:3<473::AID-JCP19>3.0.CO;2-# . PMID 11056019 . S2CID 196587071 .
•   Schlegel J, Guneysu S, Mennel HD (2002). „Ekspresja genów białek domeny wiążącej metyl w ludzkich glejakach”. onkol. przedstawiciel _ 9 (2): 393–5. doi : 10.3892/lub.9.2.393 . PMID 11836615 .
•    Jost JP, Thiry S, Siegmann M (2002). „Receptor estradiolu nasila, in vitro, aktywność glikozylazy DNA 5-metylocytozyny” . FEBS Lett . 527 (1–3): 63–6. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03166-6 . PMID 12220634 . S2CID 40374373 .
•   Yamada T, Koyama T, Ohwada S, Tago K, Sakamoto I, Yoshimura S, Hamada K, Takeyoshi I, Morishita Y (2002). „Mutacje przesunięcia ramki w genie MBD4 / MED1 w pierwotnym raku żołądka z niestabilnością mikrosatelitarną o wysokiej częstotliwości”. Rak Lett . 181 (1): 115–20. doi : 10.1016/S0304-3835(02)00043-5 . PMID 12430186 .
•    Screaton RA, Kiessling S, Sansom OJ, Millar CB, Maddison K, Bird A, Clarke AR, Frisch SM (2003). „Białko domeny śmierci związane z Fas oddziałuje z białkiem domeny wiążącej metyl-CpG 4: Potencjalny związek między nadzorem genomu a apoptozą” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 100 (9): 5211–6. Bibcode : 2003PNAS..100.5211S . doi : 10.1073/pnas.0431215100 . PMC 154324 . PMID 12702765 .
•   Evertson S, Wallin A, Arbman G, Rütten S, Emterling A, Zhang H, Sun XF (2003). „Niestabilność mikrosatelitarna i mutacja MBD4 w niewyselekcjonowanym raku jelita grubego”. Przeciwnowotworowe Res . 23 (4): 3569–74. PMID 12926109 .
•   Lehner B, Semple JI, Brown SE, Counsell D, Campbell RD, Sanderson CM (2004). „Analiza dwuhybrydowego systemu drożdży o dużej przepustowości i jego zastosowanie do przewidywania funkcji białek wewnątrzkomórkowych kodowanych w ludzkim regionie MHC klasy III”. Genomika . 83 (1): 153–67. doi : 10.1016/S0888-7543(03)00235-0 . PMID 14667819 .
•    Kondo E, Gu Z, Horii A, Fukushige S (2005). „Glikozylaza tyminy DNA MBD4 tłumi transkrypcję i jest powiązana z metylowanymi genami p16INK4a i hMLH1” . Mol. Komórka. Biol . 25 (11): 4388–96. doi : 10.1128/MCB.25.11.4388-4396.2005 . PMC 1140624 . PMID 15899845 .
•   Zhang X, Krutchinsky A, Fukuda A, Chen W, Yamamura S, Chait BT, Roeder RG (2005). „MED1 / TRAP220 występuje głównie w subpopulacji TRAP / Mediator wzbogaconej w polimerazę RNA II i jest wymagany do transkrypcji za pośrednictwem ER” . Mol. komórka . 19 (1): 89–100. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.015 . PMID 15989967 .