Milrinon
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601020 |
Drogi podania |
Tylko IV |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 100% (jako bolus dożylny, infuzja) |
| Wiązanie białek | 70 do 80% |
| Metabolizm | Wątroba (12%) |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 2,3 godziny (średnio, w CHF) |
| Wydalanie | Mocz (85% jako niezmieniony lek) w ciągu 24 godzin |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.071.709 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C12H9N3O _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 211,224 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Gęstość | 1,344 g/ cm3 |
| Temperatura topnienia | 315 ° C (599 ° F) |
| |
| |
Milrinon , sprzedawany pod marką Primacor , jest lekiem rozszerzającym naczynia płucne, stosowanym u pacjentów z niewydolnością serca . Jest to inhibitor fosfodiesterazy 3 , który zwiększa kurczliwość serca i zmniejsza płucny opór naczyniowy. Milrinon działa również rozszerzająco na naczynia krwionośne , co pomaga złagodzić zwiększone ciśnienie ( obciążenie następcze ) serca, poprawiając w ten sposób jego działanie pompujące. Chociaż od wielu lat stosuje się go u osób z niewydolnością serca, badania sugerują, że milrinon może wykazywać pewne negatywne skutki skutki uboczne , które wywołały debatę na temat jego zastosowania klinicznego.
Ogólnie rzecz biorąc, milrinon wspomaga czynność komór serca, zmniejszając degradację cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), a tym samym zwiększając poziomy fosforylacji wielu składników w sercu, które przyczyniają się do kurczliwości i częstości akcji serca . Milrinon jest stosowany jako lek, który powoduje inotropię dodatnią i prowadzi do zwiększenia siły skurczu. Stosowanie milrinonu po operacjach kardiochirurgicznych było przedmiotem pewnej debaty ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka pooperacyjnych zaburzeń rytmu przedsionków . Jednak w krótkim okresie uznano, że milrinon jest korzystny dla osób z niewydolnością serca i skuteczną terapią utrzymującą czynność serca po operacjach kardiochirurgicznych. Nie ma dowodów na jakikolwiek długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie. U pacjentów w stanie krytycznym z objawami dysfunkcji serca istnieje ograniczona liczba dowodów dobrej jakości, aby zalecić jego stosowanie.
Milrinon jest podawany wyłącznie dożylnie i wydalany w postaci niezmienionej z moczem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki.
Kurczliwość w sercu
Osoby doświadczające niektórych postaci niewydolności serca mają znaczny spadek kurczliwości komórek mięśniowych serca ( kardiomiocytów ). Ta upośledzona kurczliwość występuje poprzez szereg mechanizmów. Niektóre z głównych problemów związanych ze zmniejszoną kurczliwością u osób z niewydolnością serca to problemy wynikające z braku równowagi w stężeniu wapnia . Wapń umożliwia miozyny i aktyny , co umożliwia zainicjowanie skurczu w kardiomiocytach. U osób z niewydolnością serca może występować zmniejszona ilość wapnia w kardiomiocytach, co zmniejsza ilość dostępnego wapnia potrzebnego do zainicjowania skurczu. Gdy kurczliwość jest zmniejszona, ilość krwi pompowanej z serca do krążenie też spada. To zmniejszenie pojemności minutowej serca może powodować wiele konsekwencji ogólnoustrojowych, takich jak zmęczenie , omdlenia i inne problemy związane ze zmniejszonym przepływem krwi do tkanek obwodowych.
Mechanizm akcji
cAMP powoduje zwiększoną aktywację kinazy białkowej A (PKA). PKA jest enzymem, który fosforyluje wiele elementów mechanizmu skurczowego w komórce serca. W krótkim okresie prowadzi to do zwiększonej siły skurczu. Fosfodiesterazy to enzymy odpowiedzialne za rozkład cAMP. Dlatego, gdy fosfodiesterazy obniżają poziom cAMP w komórce, obniżają również aktywną frakcję PKA w komórce i zmniejszają siłę skurczu.
Milrinon jest inhibitorem fosfodiesterazy-3. Lek ten hamuje działanie fosfodiesterazy-3, a tym samym zapobiega degradacji cAMP. Wraz ze wzrostem poziomu cAMP następuje wzrost aktywacji PKA. Ta PKA będzie fosforylować wiele składników kardiomiocytu, takich jak kanały wapniowe i składniki miofilamentów . Fosforylacja kanałów wapniowych umożliwia zwiększenie napływu wapnia do komórki. Ten wzrost napływu wapnia powoduje zwiększoną kurczliwość. PKA fosforyluje również kanały potasowe promując ich działanie. Kanały potasowe są odpowiedzialne za repolaryzację kardiomiocytów, zwiększając w ten sposób szybkość, z jaką komórki mogą depolaryzować i generować skurcz. PKA fosforyluje również składniki na miofilamentach, umożliwiając łatwiejsze oddziaływanie aktyny i miozyny, a tym samym zwiększając kurczliwość i stan inotropowy serca. Milrinon umożliwia stymulację funkcji serca niezależnie od receptorów β-adrenergicznych, które wydają się być obniżone u osób z niewydolnością serca.
Zastosowanie kliniczne
Milrinon jest powszechnie stosowaną terapią ciężkiego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), często w połączeniu z innymi lekami, takimi jak syldenafil . Celując w PDE3 w optymalnych dawkach i czasie, milrinon zapobiega alergicznemu zapaleniu w modelach alergicznego zapalenia dróg oddechowych opartych na HDM.
Może być stosowany w przypadkach krążenia pozaustrojowego, ponieważ zwiększa przepływ w przeszczepach odpiszczelowych i ma korzystny wpływ na rozbłysk lewej komory.
Niekorzystne skutki
Częste działania niepożądane obejmują komorowe zaburzenia rytmu (w tym ektopię komorową i nieutrwalony częstoskurcz komorowy), nadkomorowe zaburzenia rytmu , niedociśnienie i ból głowy .
Synteza
Reakcja między 4-metylopirydyną a octanem metylu daje 4-pirydyloaceton (4-acetonylopirydynę) [6304-16-1] ( 1 ). Reakcja kondensacji Knoevenagela pomiędzy tym a DMF-dimetyloacetalem [4637-24-5] ( 2 ) daje CID:3018775 ( 3 ). Następnie katalizowana zasadą reakcja tego z cyjanoacetamidem ( 4 ) kończy syntezę milrinonu ( 5 ).