Niedobór prolidazy
| Niedobór prolidazy | |
|---|---|
| Inne nazwy | Hiperimidodipeptyduria |
 | |
| Struktura funkcjonalnego enzymu prolidazy na podstawie danych PDB. | |
| Specjalność |
Genetyka medyczna 
|
Niedobór prolidazy (PD) jest niezwykle rzadką chorobą autosomalną recesywną związaną z metabolizmem kolagenu , która wpływa na tkankę łączną, a tym samym na szerzej zróżnicowany zestaw układów narządów, chociaż jej ekspresja jest niezwykle niespójna.
Kolagen to białko strukturalne występujące m.in. w kościach, skórze i tkance łącznej, które pod koniec swojego cyklu życia ulega rozkładowi na iminodipeptydy. Spośród tych dipeptydów te zawierające C-końcową prolinę lub hydroksyprolinę byłyby normalnie rozkładane dalej przez enzym Prolidazę , odzyskując, a tym samym zawracając do obiegu aminokwasy składowe.
Z powodu defektu genetycznego aktywność prolidazy u osób z chorobą Parkinsona jest albo osłabiona, albo znacznie zmniejszona. Dlatego osoby dotknięte tą chorobą eliminują nadmierne ilości iminodipeptydów z moczem, marnując ten cenny zasób i powodując wyniszczające skutki.
Objawy i oznaki
Niedobór prolidazy na ogół ujawnia się w okresie niemowlęcym, ale początkowe objawy mogą po raz pierwszy ujawnić się w dowolnym momencie od urodzenia do wczesnej dorosłości. Choroba ta objawia się bardzo zróżnicowanym zestawem objawów, których nasilenie może znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów, w zależności od stopnia, w jakim aktywność prolidazy jest w każdym przypadku hamowana przez indywidualną mutację(-y). Zdarza się nawet, choć rzadko, że osoby dotknięte chorobą przebiegają bezobjawowo, w takim przypadku zaburzenie można wykryć jedynie poprzez badania laboratoryjne potencjalnego pacjenta i/lub jego dalszej rodziny. [ potrzebne źródło ]
Jedną z charakterystycznych cech choroby Parkinsona jest eliminacja dużych ilości peptydów z moczem. [ potrzebne źródło ]
Ponadto u większości osób dotkniętych tą chorobą występują trwałe zmiany skórne (zaczynające się od łagodnej wysypki) lub owrzodzenia, głównie na nogach i stopach, których powstawanie zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie. Klinicznie są to, obok innych problemów dermatologicznych, najbardziej charakterystyczne i najczęstsze objawy. Mogą one nigdy nie ustąpić, co może prowadzić do ciężkich infekcji, które w najgorszym przypadku mogą wymagać amputacji.
Pacjenci z PD wykazują słaby układ odpornościowy i ogólnie znacznie podwyższoną podatność na infekcje, zwłaszcza układu oddechowego, co prowadzi do nawrotów choroby płuc u niektórych osób cierpiących na PD. Mogą również mieć powiększoną śledzionę (splenomegalia), a w niektórych przypadkach zarówno śledziona, jak i wątroba mogą być powiększone (hepatosplenomegalia). Z chorobą Parkinsona wiąże się nadwrażliwość na światło i nadmierne rogowacenie . Nieprawidłowe cechy twarzy, składające się z wyraźnych, daleko od siebie oddalonych oczu ( hiperteloryzm W większości przypadków obserwuje się także wysokie czoło, ściśnięty grzbiet nosa lub nosa siodłowego oraz małą żuchwę i podbródek ( mikrognację ).
Osoby dotknięte chorobą Parkinsona mogą również cierpieć na niepełnosprawność intelektualną (około 75% odnotowanych przypadków) w stopniu od łagodnego do ciężkiego – dlatego rozwój umysłowy w dzieciństwie może przebiegać wolniej.
Powoduje
Niedobór prolidazy jest wynikiem mutacji w genie PEPD , zlokalizowanym na chromosomie 19 i kodującym enzym prolidazy , znany również jako peptydaza-D. U osób dotkniętych tym zaburzeniem zidentyfikowano co najmniej 19 różnych mutacji w genie PEPD.
Prolidaza bierze udział w degradacji niektórych iminodipeptydów (zawierających C-końcową prolinę lub hydroksyprolinę ) powstających podczas rozkładu kolagenu , recyklingowi składowych aminokwasów (proliny i hydroksyproliny) i udostępnianiu ich komórce do ponownego wykorzystania – zwłaszcza w procesie syntezę nowego kolagenu. Ten recykling przez prolidazę, widoczny na powyższym obrazku, jest niezbędny do utrzymania w komórce systemów opartych na prolinie, takich jak bogata w kolagen macierz pozakomórkowa (ECM), która służy fizycznemu wsparciu struktury narządów wewnętrznych i tkanki łącznej. Nieodpowiedni recykling spowodowany dysfunkcją enzymu prolidazy, spowodowany odpowiednią mutacją w odpowiednim genie, prowadzi do pogorszenia tej struktury podporowej, a tym samym tkanki łącznej skóry, naczyń włosowatych i tkanki limfatycznej, jak ma to miejsce w przypadku PD. [ potrzebne źródło ]
W szczególności zaproponowano, że gromadzenie się nierozłożonych dipeptydów może wywołać programowaną śmierć komórki ( apoptozę ), po czym zawartość komórki zostanie wydalona do sąsiedniej tkanki, co może potencjalnie spowodować zapalenie i być przyczyną problemów dermatologicznych obserwowanych w chorobie Parkinsona. . Podobnie dysfunkcyjny metabolizm kolagenu będzie prawdopodobnie zakłócał fizjologiczne procesy przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej (które wymagają dynamicznej degradacji i odbudowy kolagenu), co może również powodować problemy ze skórą. [ potrzebne źródło ]
Upośledzenie umysłowe obserwowane u osób z chorobą Parkinsona może w uzasadniony sposób wynikać z powikłań związanych z neuropeptydami, białkami zawierającymi dużą ilość proliny i biorącymi udział w komunikacji w mózgu.
Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że obie kopie genu zawartego w każdej komórce (oba allele ) ulegają mutacji. Każdy z rodziców osoby cierpiącej na chorobę autosomalną recesywną posiada jedną kopię zmutowanego genu, ale zwykle nie wykazuje oznak i objawów choroby, ponieważ druga kopia jest funkcjonalna i może kompensować wszelkie szkodliwe skutki.
Diagnoza
Diagnostyka PD opiera się przede wszystkim na obecności i umiejscowieniu owrzodzeń na skórze, a także na identyfikacji poszczególnych markerów białkowych w moczu. Aby potwierdzić diagnozę, wymagane jest badanie krwi w celu pomiaru aktywności prolidazy. [ potrzebne źródło ]
Leczenie
Obecnie nie ma możliwości wyleczenia niedoboru prolidazy, chociaż w pewnym stopniu możliwe jest leczenie paliatywne.
Ta ostatnia skupia się głównie na leczeniu zmian skórnych standardowymi metodami i zatrzymaniu degradacji kolagenu (lub zwiększeniu wydajności prolidazy, jeśli to możliwe), aby utrzymać niski poziom wewnątrzkomórkowych dipeptydów i dać komórkom czas na ponowną syntezę lub wchłonięcie proliny, której nie mogą przetworzyć, tak aby aby móc odbudować to, co uległo degradacji w kolagenie. Pacjentów można leczyć doustnie askorbinianem (inaczej witaminą C , kofaktorem hydroksylazy prolilowej , enzym hydroksylujący prolinę, zwiększający stabilność kolagenu), mangan (kofaktor prolidazy), supresja kolagenazy (enzymu rozkładającego kolagen) oraz miejscowe stosowanie maści zawierających L-glicynę i L-prolinę. Odpowiedź na leczenie jest niespójna u poszczególnych osób dotkniętych chorobą.
Rozważane jest podejście terapeutyczne polegające na zastąpieniu enzymu (podawaniem funkcjonalnej prolidazy).
Ze względu na osłabienie odpowiedzi immunologicznej w przypadkach PD niezwykle ważne jest również kontrolowanie wszelkich infekcji, często za pomocą silnych antybiotyków.