Domena Olduvai
| Identyfikatory | |
|---|---|
| domen Olduvai | |
| Symbol | Olduvai |
| Pfam | PF06758 |
| InterPro | IPR010630 |
| MĄDRY | SM01148 |
| PROZYTA | PS51316 |
Domena Olduvai , znana do 2018 roku jako DUF1220 ( domena o nieznanej funkcji 1220) i powtórzenie NBPF , jest domeną białkową , która wykazuje uderzający wzrost liczby kopii specyficzny dla ludzkiej linii (HLS) i wydaje się być zaangażowana w ewolucja ludzkiego mózgu. Domena białkowa została również powiązana z kilkoma zaburzeniami neurogenetycznymi, takimi jak schizofrenia (w zmniejszonych kopiach) i zwiększone nasilenie autyzmu (w zwiększonych kopiach). W 2018 roku został nazwany przez swoich odkrywców na cześć wąwozu Olduvai w Tanzanii, jednym z najważniejszych stanowisk archeologicznych dla wczesnych ludzi , aby odzwierciedlić dane wskazujące na jego rolę w wielkości i ewolucji ludzkiego mózgu.
Domeny Olduvai tworzą rdzeń genów NBPF , które po raz pierwszy pojawiły się u ssaków łożyskowych i doświadczyły szybkiej ekspansji u małp ( małp ) poprzez duplikację , osiągając ponad 20 genów u ludzi. U ludzi domeny Olduvai są często powtarzane dziesiątki razy w obrębie tych genów. Jedynym innym genem, w którym znaleziono domenę Olduvai, jest myomegalina ssaków , uważana za źródło genów NBPF poprzez duplikację. Sama miomegalina powstała z duplikacji CDK5RAP2 , a wszystkie te geny są zaangażowane w rozwój neuronów.
Liczba kopii Olduvai jest najwyższa u ludzi (~ 289, z różnicami między osobami), zmniejszona u afrykańskich małp człekokształtnych (~ 125 kopii u szympansów , ~ 99 u goryli , ~ 92 u orangutanów ), dodatkowo zmniejszona u małp Starego Świata (~ 35), jedno- lub niskokopiowy u ssaków innych niż naczelne i nieobecny u ssaków innych niż ssaki. W konsekwencji domena Olduvai wykazuje największy wzrost liczby kopii HLS dowolnego regionu kodującego białko w porównaniu z jakimkolwiek innym żyjącym gatunkiem, dodatkowe ~ 160 kopii w porównaniu z szympansami. Wzrost liczby kopii, które są obecne w związku z Olduvai, wydaje się mieć bezpośrednią korelację z kilkoma fenotypami mózgu, w tym wzrostem wielkości mózgu widzianym poprzez ewolucję.
W ludzkim genomie sekwencje DUF1220 są zlokalizowane głównie na chromosomie 1 w regionie 1q21.1-q21.2, z kilkoma kopiami znalezionymi również w 1p36, 1p13.3 i 1p12. Mają długość około 65 aminokwasów i są kodowane przez dublet z dwoma eksonami. Sekwencje kodujące domeny DUF1220 wykazują rytmiczność, rezonans i oznaki pozytywnej selekcji, zwłaszcza u naczelnych, i ulegają ekspresji w kilku tkankach ludzkich, w tym w mózgu, gdzie ich ekspresja jest ograniczona do neuronów. Różne domeny HLS nie wykazują żadnych interakcji, jak sugerują jądrowego rezonansu magnetycznego .
Funkcjonować
Badania wykazały, że domena Olduvai odgrywa rolę w rozwoju neuronów . W szczególności wydaje się, że działa w celu zwiększenia liczby nerwowych komórek macierzystych poprzez wydłużenie okresu rozwoju neuronów. Kiedy liczba kopii Olduvai jest zmniejszona, neurony wydają się szybciej dojrzewać i mniej się dzielić. I odwrotnie, gdy liczba kopii Olduvai wzrasta, neurony wydają się dojrzewać dłużej i dzielą się w większej liczbie.
Znaczenie kliniczne
Autyzm
Zmienność liczby kopii DUF1220 była ostatnio badana w autyzmie, który jest zaburzeniem związanym z delecjami i duplikacjami 1q21, ale loci sprawcze w takich regionach nie zostały wcześniej zidentyfikowane. Takie badania wykazały, że liczba kopii podtypu DUF1220 CON1 jest liniowo związana z rosnącym stopniem upośledzenia społecznego w autyzmie. Dowody te są istotne dla obecnych teorii sugerujących, że autyzm i psychoza są zasadniczo powiązane. Dokładny charakter tego związku jest obecnie przedmiotem dyskusji, a alternatywne linie argumentacji sugerują, że te dwie choroby są diametralnie różnymi chorobami, istnieją na kontinuum lub wykazują bardziej zniuansowany związek.
Schizofrenia
Schizofrenia jest stanem neurologicznym, w którym występują problemy z rozwojem mózgu. W przeciwieństwie do autyzmu wzrost liczby kopii podtypów DUF1220 CON1 i HLS1 wiąże się ze zmniejszeniem nasilenia objawów pozytywnych w schizofrenii.
Funkcje poznawcze mózgu i wielkość mózgu
Dawka domeny białkowej Olduvai wzrasta wraz z rozmiarem mózgu, co widać w ewolucji od naczelnych do ludzi. Ukierunkowane badanie CGH macierzy 1q21 dotyczące potencjalnego związku między DUF1220 a rozmiarem mózgu wykazało, że spadek liczby kopii DUF1220 jest związany z małogłowiem u osób z 1q21 CNV. Spośród wszystkich testowanych sekwencji 1q21, sekwencje DUF1220 były jedynymi, które wykazały spójną korelację między liczbą kopii a rozmiarem mózgu zarówno w populacjach chorych (mikro/makrocefalia), jak i populacji bez choroby. Ponadto u naczelnych istnieje znacząca korelacja między liczbą kopii DUF1220 a wielkością mózgu i liczbą neuronów korowych mózgu.
Badanie z 2015 roku wykazało, że liczba kopii Olduvai jest liniowo skorelowana ze zwiększonymi funkcjami poznawczymi, mierzonymi całkowitym IQ i wynikami zdolności matematycznych, co zostało powtórzone w dwóch niezależnych grupach z różnych krajów. W badaniu szczegółowo zbadano warianty Olduvai CON1 i CON2, zauważając, że pomiar wariantów HLS1–3 o bardzo dużej liczbie kopii stanowił wyzwanie, biorąc pod uwagę obecnie dostępne technologie. Okazało się, że osoby z większą liczbą kopii CON2 miały wyższe wyniki w WISC Test IQ i test Progressive Achievement Mathematics. Zgłoszono, że siła związku między CON2 a IQ jest większa niż w przypadku jakiegokolwiek innego pojedynczego kandydata genetycznego zgłoszonego w jakimkolwiek poprzednim badaniu. Efekt ten był znacznie głębszy u mężczyzn. Liczba kopii CON2 większości mężczyzn wahała się od 26 do 33, ze średnią 29, a każda dodatkowa kopia wiązała się ze średnim wzrostem wyniku IQ o 3,3. Z drugiej strony, liczba CON1 nie okazała się mieć istotnego związku z wynikami IQ.
Zbadano również powiązania regionów mózgu. Stwierdzono, że liczba kopii CON1 i CON2 zwiększa objętość i obszary wszystkich czterech płatów obustronnych mózgu . Przede wszystkim powierzchnia prawego płata czołowego wykazała najsilniejszy związek zarówno z liczbą kopii CON1, jak i CON2. To powiązanie było nieco silniejsze z liczbą kopii CON2. Nie było powiązań CON1 lub CON2 z istoty białej lub wskaźnikiem żyryfikacji . W innym badaniu stwierdzono wcześniej, że liczba CON1 i CON2 koreluje z objętością istoty szarej .
Stwierdzono, że te wzrosty objętości i powierzchni istoty szarej wszystkich płatów mózgowych istotnie korelują z wyższymi wynikami IQ. Warto zauważyć, że obustronna skroniowa wydawała się korelować z progresją wzrost IQ, przy czym powierzchnia lewej skroni jest nieco ważniejsza. Stwierdzono jednak, że wpływ CON2 na IQ pozostał znaczny nawet po wyeliminowaniu obustronnej powierzchni skroniowej, powierzchni prawego płata czołowego i całkowitej objętości istoty szarej jako czynników. Jednak część związku CON2 z IQ wynikała z jego wpływu na obustronną powierzchnię skroniową. Warto zauważyć, że ten wkład w IQ był większy niż jego wpływ na powierzchnię prawego płata czołowego, pomimo faktu, że najbardziej zwiększył ten obszar. Stwierdzono, że domena Olduvai wydaje się odgrywać rolę w nerwowych komórkach macierzystych proliferacja, ponieważ ta proliferacja wydaje się być głównym czynnikiem wpływającym na powierzchnię płata, jednocześnie wyjaśniając skutki dawkowania Olduvai, których nie można wyjaśnić pomiarami obszaru mózgu. Potwierdzają to hodowle komórek macierzystych , które również wykazały wpływ Olduvai na proliferację neuronalnych komórek macierzystych. Jednak Olduvai miał również wpływ na kory , która wydawała się być wynikiem dojrzałego neuronu podziały komórkowe, potwierdzone przez wyższą liczbę neuronów u naczelnych, związaną z liczbą kopii Olduvai. Ponadto badania wykazały, że rozmiar mózgu u naczelnych jest prawie wyłącznie skorelowany z liniowym dodaniem neuronów, a nie z rozmiarem lub gęstością neuronów.
Stwierdzono, że wpływ CON2 na IQ był silnie zależny od płci . Nie stwierdzono istotnego związku u kobiet. Ponadto stwierdzono, że mężczyźni z wyższymi wartościami CON2 wydają się mieć największy wzrost IQ w porównaniu z innymi mężczyznami w tym samym wieku, średnio w wieku 11 lat. Następnie korelacja wydawała się zmniejszać wraz z wiekiem. Proporcjonalna przewaga występowała również u osób młodszych. To potwierdziło badania, które wykazały, że wzrost mózgu u najbystrzejszych dzieci i dzieci z autyzmem , wzrasta po urodzeniu i osiąga szczyt w wieku około 11 lub 12 lat, po czym zwalnia w wieku dorosłym. W drugiej grupie nie stwierdzono, aby obwód główki urodzeniowej znacząco wpływał na IQ, co dodatkowo potwierdza te badania. Druga kohorta wcześniej miała analizę genetyczną, która wykluczyła jakikolwiek wpływ na IQ innych zmian liczby kopii w całym genomie , które mieli, co dodatkowo sugeruje krytyczny okres aktywności CON1 i CON2.
To powiązanie ma ważne implikacje dla zrozumienia wzajemnego oddziaływania między funkcjami poznawczymi a fenotypami autyzmu. Odkrycia te dostarczają również dodatkowego wsparcia dla zaangażowania Olduvai w genomowy model kompromisu obejmujący ludzki mózg: te same kluczowe geny, które były głównymi czynnikami przyczyniającymi się do ewolucyjnej ekspansji ludzkiego mózgu i ludzkich zdolności poznawczych, mogą również, w różnych kombinacjach leżą u podstaw zaburzeń psychicznych, takich jak autyzm i schizofrenia .
Zespoły delecji i duplikacji 1q21.1
Domeny Olduvai są jednym z wielu elementów genetycznych zlokalizowanych w regionie 1q21.1, który charakteryzuje się dużą liczbą powtarzających się elementów, a zatem dużą tendencją do delecji i duplikacji. Doprowadziło to do zidentyfikowania kilku stanów, które obejmują ten region, w tym zespołu TAR i bardziej ogólnych klasyfikacji zespołu delecji 1q21.1 i zespołu duplikacji 1q21.1 .
Badania delecji i duplikacji w regionie 1q21.1 konsekwentnie ujawniły małogłowie w związku z delecjami i makrocefalią w związku z duplikacjami.
Ewolucja
Sekwencje genomu wskazują, że domena białkowa Olduvai pojawia się po raz pierwszy jako część genu miomegaliny ( PDE4DIP ) na chromosomie 1q36 u ssaków co najmniej 200 milionów lat temu. Myomegalin jest paralogiem (zduplikowanym krewnym) CDK5RAP2 , centrosomalnego białka zaangażowanego w cykl komórkowy , zwłaszcza neuronów , któremu brakuje sekwencji Olduvai, ale po zmutowaniu jest zaangażowany w małogłowie . Ortologi myomegaliny można zobaczyć u kręgowców Jednak już w rybach kostnoszkieletowych , około 450 milionów lat temu, domena Olduvai nie jest wyraźnie widoczna aż do pojawienia się ssaków. Pierwsza domena Olduvai zlokalizowana poza myomegaliną jest widoczna około 100–150 milionów lat temu, kiedy domena została włączona do zdarzenia duplikacji i transpozycji, które stworzyło nowy gen, NBPF1 , który ostatecznie dał początek rodzinie zduplikowanych genów NBPF . Co najmniej jeden NBPF został znaleziony u Laurasiatherians , Euarchontoglires i słoni (ale nie inni Afrotherianie ), ale nie w Xenarthrans (zawierający leniwce ). Stwierdzono również, że kilka gryzoni , nietoperzy i eulipotyphla (zawierających jeże ) utraciło gen.
W 2012 roku stwierdzono, że wyjątkowy wzrost liczby kopii ludzkiego Olduvai był wynikiem wielokrotnych duplikacji w genach NBPF , obejmujących głównie sekwencyjną serię trzech wariantów domeny. Te trzy warianty zostały również znalezione w genomach goryli i szympansów, ale nie powtarzają się w formie trypletów i są obecne tylko w około pięciu kopiach. Na tej podstawie wariantom nadano nazwy HLS1, HLS2 i HLS3, dla specyficznej linii ludzkiej , i razem nazwano je trypletem HLS DUF1220 . Hiperamplifikacja trypletu spowodowała dodanie około 149 kopii Olduvai specjalnie do linii ludzkiej od czasu jej rozbieżności z rodzajem Pan (szympansy i bonobo ) około 6 milionów lat temu.
Adaptacja ewolucyjna u ludzi
W 2009 roku zaproponowano, że większy rozmiar mózgu nadawany przez dużą liczbę kopii domeny Olduvai u ludzi niesie ze sobą przewagę ewolucyjną, która doprowadziła do trwałości i utrzymania kopii Olduvai w tym wysokim zakresie. Jednocześnie domeny Olduvai, podobnie jak wiele innych powtarzalnych elementów genetycznych, są bardzo podatne na wzrost i spadek liczby kopii poprzez duplikacje lub delecje, a naukowcy odnieśli się do różnych badań z lat 2005-2009, które wykazały, że większa liczba kopii przyczyniło się do ciężkości autyzmu, podczas gdy mniejsza liczba przyczyniła się do ciężkości schizofrenii. Ponieważ zaburzenia te są dość powszechne wśród ludzi, zaproponowano, że to wyjaśnia ich występowanie. Model ten został bardziej szczegółowo omówiony w artykule z 2018 r., w którym uczestniczył jeden z oryginalnych autorów, w świetle nowych dowodów uzyskanych w międzyczasie.
W 2012 r. Przedstawiono genetyczne wyjaśnienie wysokiej niestabilności i trwałości regionów zawierających Olduvai: stwierdzono, że domeny HLS Olduvai zostały dotknięte znaną pericentryczną inwersją (w której region wokół centromeru chromosomu odwraca się ) to wystąpił między 1p11.2 a 1q21.2 w linii ludzkiej po oddzieleniu od szympansów. Wysunięto teorię, że przyczyniło się to do ich hiperamplifikacji, szczególnie u ludzi, ponieważ pary chromosomów, w których jeden zawiera pericentryczną inwersję, a drugi nie (forma heterozygotyczności ) mają trudności w rekombinacji , co może prowadzić do nieallelicznej rekombinacji homologicznej , w której delecje i duplikacje są znacznie bardziej podatne na występowanie. To, w połączeniu z faktem, że wyższe kopie domen Olduvai mogły mieć przewagę ewolucyjną, mogło doprowadzić do szybkiego powielania i utrzymywania się domen Olduvai u ludzi.
Związek z genami NOTCH2NL w rozwoju mózgu
Istnieją cztery specyficzne dla człowieka geny NOTCH2NL : NOTCH2NLA , NOTCH2NLB i NOTCH2NLC , zlokalizowane na 1q21.1 i NOTCH2NLR zlokalizowane na 1p11.2. Chociaż szympansy i goryle mają kopie NOTCH2NL , żadna z nich nie jest funkcjonalna. Bezpośrednio obok i poniżej każdego z tych czterech paralogów NOTCH znajduje się gen NBPF z domenami DUF1220 w tej samej orientacji, co jego partner NOTCH2NL . Ten uderzający układ genomowy sugeruje, że każda z dodatkowych kopii NOTCH2NL , który pojawił się w ludzkim genomie, nie duplikował się jako pojedynczy gen, ale raczej jako moduł dwóch genów, składający się z jednego genu NOTCH2NL i jednego genu NBPF . Podczas gdy paralogi NOTCH2NL (i ich partnerzy NBPF ) przeszły od jednego genu do czterech u ludzi, kopie DUF1220 kodowane przez te geny NBPF przeszły specyficzną dla człowieka hiperamplifikację, zwiększając się z 13 kopii (kodowanych przez NBPF26 ) do 132 (tj. Kopie DUF1220 zakodowane przez NBPF10 , NBPF14 i NBPF19 ).
Historia
Domena Olduvai została po raz pierwszy zidentyfikowana w 2004 r. W badaniu różnic w liczbie kopii między gatunkami człowieka i małp człekokształtnych przy użyciu porównawczej hybrydyzacji genomowej obejmującej cały genom ( CGH), która pobiera pojedyncze nici DNA z każdego źródła i hybrydyzuje je lub łączy je w taki sposób, że ustawiają się w jednej linii i wykorzystują farbowanie fluorescencyjne , które pokazuje różne kolory tam, gdzie dwa pasma nie są już wyrównane. Badanie wykazało 134 geny, które wykazały specyficzny dla linii ludzkiej wzrost liczby kopii, z których jeden, NBPF15 (wówczas znany jako MGC8902 , cDNA IMAGE:843276), zawierał sześć domen Olduvai. Domena pozostała nienazwana od tego czasu i otrzymała Pfam dla domen o nieznanej funkcji po wprowadzeniu do bazy danych.
NBPF (neuroblastoma breakpoint family), która zawiera wszystkie znane domeny Olduvai z wyjątkiem tej znalezionej w myomegalinie , została niezależnie zidentyfikowana przez Vandepoele i in. w 2005 r. w wyniku odkrycia genu (który nazwano NBPF1 ) istniał i został zakłócony przez translokację chromosomową w 1q36 (tj. znajdował się w punkcie przerwania) u chłopca z nerwiakiem niedojrzałym zgłoszone przez G. Laureysa i in. w 1990 roku. Naukowcy zauważyli, że nowa domena białkowa, która wydawała się pasować do wpisu DUF1220 Pfam, była obecna w wielu kopiach w tym genie i kilku innych miejscach na chromosomie 1, co doprowadziło ich do ustalenia 22 genów NBPF i nazwali domenę powtórzenie NBPF .
W 2018 roku odkrywcy zmienili nazwę DUF1220 na cześć wąwozu Olduvai w Tanzanii, jednego z najważniejszych stanowisk archeologicznych dla wczesnych ludzi , aby odzwierciedlić dane wskazujące na jego rolę w wielkości i ewolucji ludzkiego mózgu.
Dalsza lektura
- Czek E (sierpień 2006). „Wiele kopii tajemniczego genu może uczynić nas ludźmi” . Wiadomości przyrodnicze . doi : 10.1038/news060828-5 . S2CID 85292818 .
- Pennisi E (wrzesień 2006). „Wydobywanie cząsteczek, które ukształtowały nasz umysł”. nauka . 313 (5795): 1908–11. doi : 10.1126/science.313.5795.1908 . PMID 17008520 . S2CID 44285466 .
- Lemonick MD, Dorfman A (1 października 2006). „Co nas wyróżnia?” . Czas. Zarchiwizowane od oryginału w dniu 4 października 2006 r.