PAC-1

Ten artykuł dotyczy cząsteczki przeciwnowotworowej, a nie specyficznego przeciwciała aktywującego integrynę a2iib3 o tej samej nazwie

PAC-1

Identyfikatory
nazwa IUPAC 2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo) -N -[(2-hydroksy-3-prop- 2-enylo-fenylo)metylideneamino]acetamid
Numer CAS	315183-21-2   T
Identyfikator klienta PubChem	1185541
IUPHAR/BPS	5238
ChemSpider	12272376   Y
UNII	9LIS8N0B2C
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID30897425
Karta informacyjna ECHA	100.164.322
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C23H28N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	392,503 g · mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz
UŚMIECH C=CCc3cccc(/C=N\NC(=O)CN2CCN(Cc1ccccc1)CC2)c3O
InChI InChI=1S/C23H28N4O2/c1-2-7-20-10-6-11-21(23(20)29)16-24-25-22(28)18-27-14-12-26(13- 15-27)17-19-8-4-3-5-9-19/h2-6,8-11,16,29H,1,7,12-15,17-18H2,(H,25,28 )/b24-16-   Y Klucz:YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N   T

PAC-1 ( pierwszy związek aktywujący prokaspazę) jest syntetyzowanym związkiem chemicznym, który selektywnie indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych . W 2016 roku FDA przyznała mu status leku sierocego .

Historia

PAC-1 został odkryty w laboratorium profesora Paula Hergenrothera na Uniwersytecie Illinois w Urbana-Champaign podczas procesu, w którym badano wiele substancji chemicznych pod kątem potencjału przeciwnowotworowego. Ta cząsteczka po dostarczeniu do komórek rakowych sygnalizuje komórkom samozniszczenie poprzez aktywację białka „kata”, prokaspazy-3. Następnie aktywowane białko kata rozpoczyna kaskadę zdarzeń, które niszczą maszynerię komórki. W 2011 roku założono firmę Vanquish Oncology Inc., aby przenieść PAC-1 do badań klinicznych na ludziach. W 2013 roku Vanquish ogłosił wielomilionową inwestycję aniołów w firmę. W 2015 roku rozpoczęto badanie kliniczne I fazy PAC-1 w celu rekrutacji pacjentów onkologicznych, a w 2016 roku ogłoszono, że PAC-1 otrzymał oznaczenie leku sierocego do leczenia glioblastoma przez FDA, a pod koniec 2017 r. rozpoczęto badanie fazy 1b PAC-1 plus temozolomid w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem lub gwiaździakiem anaplastycznym.

Mechanizm akcji

W komórkach białko kata, kaspaza-3, jest magazynowana w swojej nieaktywnej postaci, prokaspazie-3. W ten sposób komórka może szybko przejść apoptozę poprzez aktywację białka, które już tam jest. Ta nieaktywna forma nazywana jest zymogenem . Wiadomo, że prokaspaza-3 jest hamowana przez niski poziom cynku. PAC-1 aktywuje prokaspazę-3 poprzez chelatowanie cynku, łagodząc w ten sposób hamowanie, w którym pośredniczy cynk. Dzięki temu prokaspaza-3 może być aktywnym enzymem, a następnie może rozszczepiać inną cząsteczkę prokaspazy-3 do aktywnej kaspazy-3. Kaspaza-3 może dodatkowo aktywować inne cząsteczki prokaspazy-3 w komórce, powodując wykładniczy wzrost stężenia kaspazy-3. PAC-1 ułatwia ten proces i powoduje szybką apoptozę komórki.

Ten bezpośredni sposób aktywacji prokaspazy-3 dla PAC-1 został potwierdzony przez inne laboratoria: w 2013 roku przez laboratorium Megeney w trakcie badań nad rolą kaspazy-3 w kardiomiocytach, w 2014 przez laboratorium Wu w obszerne badanie aktywności przeciwnowotworowej i sposobu działania PAC-1 i pochodnych, a w 2015 r. laboratorium Gandhi w badaniu potencjału PAC-1 i pochodnej B-PAC-1 w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL).

Badania z komórkami nokautowymi sugerują znaczenie prokaspazy-7 jako drugorzędnego lub alternatywnego celu dla PAC-1, zwłaszcza przy braku prokaspazy-3. Na przykład eksperymenty z wykorzystaniem mysich embrionalnych fibroblastów (MEF) pokazują, że podwójny nokaut genów CASP3 i CASP7 prowadzi do komórek, które są niewrażliwe na działanie proapoptotyczne związków klasy PAC-1 i ponownie pukają w CASP3 lub CASP7 uwrażliwia te komórki na związki typu PAC-1. Ostatnie eksperymenty z użyciem linii komórek nowotworowych z delecją CASP3 CRISPR są również zgodne z tym wynikiem. Aktywacja prokaspazy-7 przez PAC-1 jest zgodna z danymi biochemicznymi, chociaż względne znaczenie celu prokaspazy-7 w komórkach z funkcjonalną prokaspazą-3 jest niepewne.

Powstaje potencjalny problem z selektywnością, ponieważ prokaspaza-3 jest obecna w większości komórek organizmu. Wykazano jednak, że w wielu nowotworach, w tym w niektórych nerwiakach niedojrzałych , chłoniakach , białaczkach , czerniakach i rakach wątroby , prokaspaza-3 występuje w wyższych stężeniach. Na przykład komórki raka płuc mogą mieć ponad 1000 razy więcej prokaspazy-3 niż normalne komórki. Dlatego kontrolując dawkowanie, można osiągnąć selektywność między komórkami normalnymi i nowotworowymi.

Oprócz swojej samodzielnej aktywności wykazano również, że PAC-1 wykazuje znaczną synergię z różnymi zatwierdzonymi lekami przeciwnowotworowymi, na przykład z inhibitorami BRAF i MEK w mysich modelach czerniaka oraz z konwencjonalnymi środkami chemioterapeutycznymi, takimi jak doksorubicyna u zwierząt domowych . psom z nowotworami samoistnymi, w tym chłoniakiem i kostniakomięsakiem z przerzutami , oraz temozolomidem u psów domowych z naturalnie występującym glejakiem .

Firma Vanquish Oncology poinformowała o zamiarze rozpoczęcia badania klinicznego fazy I na ludziach u pacjentów z rakiem na początku 2015 r. I rzeczywiście faza 1 badania PAC-1 została otwarta do rejestracji w lutym 2015 r. (NCT02355535). Ta próba jest prowadzona w University of Illinois Cancer Center w Chicago, w Sidney Kimmel Cancer Center w Johns Hopkins oraz w Regions Hospital w St. Paul, MN. Badanie fazy 1b PAC-1 plus temozolomid rozpoczęto pod koniec 2017 roku w tych samych trzech ośrodkach (NCT03332355); do tego badania kwalifikują się pacjenci z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (glejak wielopostaciowy (GBM) lub gwiaździak anaplastyczny) po progresji po standardowej terapii pierwszego rzutu.

Próby na zwierzętach

PAC-1 wyróżnia się wyjątkową drogą, jaką przeszedł do kliniki, ponieważ jest prawdopodobnie jedynym lekiem przeciwnowotworowym, który po raz pierwszy został poddany rygorystycznej ocenie u psów domowych z samoistnym rakiem jako wstęp do badań klinicznych na ludziach. W 2010 roku badanie wykazało, że PAC-1 jest bezpieczny dla psów, a drugie badanie opublikowane później w tym samym roku wykazało, że pochodna PAC-1 (zwana S-PAC-1) była dobrze tolerowana w małym badaniu klinicznym I fazy psy z chłoniakiem. Niedawno wykazano, że poza działaniem pojedynczego środka, PAC-1 wykazuje silną synergię z zatwierdzonymi lekami przeciwnowotworowymi, na przykład z doksorubicyną w leczeniu psów domowych z chłoniakiem i kostniakomięsakiem z przerzutami oraz z temozolomidem w leczeniu psów domowych z samoistnym glejakiem .

Badania kliniczne na ludziach

PAC-1 był lub jest obecnie testowany w następujących badaniach klinicznych na ludziach:

1. NCT02355535 - Związek aktywujący prokaspazę-1 (PAC-1) w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych - Składnik 1
2. NCT03332355 - Związek aktywujący prokaspazę-1 (PAC-1) w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych - Składnik 2
3. NCT03927248 — PAC-1 do leczenia opornego na leczenie przerzutowego raka nerki

•    Peterson, QP; Goode, DR; Zachód, DC; Ramsey, KN; Lee, JJ; Hergenrother, PJ (2009). „PAC-1 aktywuje prokaspazę-3 in vitro poprzez złagodzenie hamowania za pośrednictwem cynku” . J. Mol. Biol . 388 (1): 144–158. doi : 10.1016/j.jmb.2009.03.003 . PMC 2714579 . PMID 19281821 .
•    Peterson, QP; Hsu, DC; Goode, DR; Novotny, CJ; Totten, RK Hergenrother (2009). „Aktywacja prokaspazy-3 jako strategia przeciwnowotworowa: zależność struktura-aktywność PAC-1 i jej komórkowa kolokalizacja z kaspazą-3” . J. Med. chemia . 52 (18): 5721–5731. doi : 10.1021/jm900722z . PMC 2749958 . PMID 19708658 .
•    Łukasz, PW; Schmit, JM; Peterson, QP; Zachód, DC; Hsu, DC; Novotny, CJ; Dirikoul, L.; Deorge, DR; Garrett, LD; i in. (2011). „Farmakokinetyka i wyprowadzenie przeciwnowotworowego schematu dawkowania PAC-1, preferencyjnego aktywatora drobnocząsteczkowego prokaspazy-3 u zdrowych psów” . Inwestować. Nowe leki . 29 (5): 901–911. doi : 10.1007/s10637-010-9445-z . PMC 3182491 . PMID 20499133 .
•    Peterson, QP; Hsu, DC; Novotny, CJ; Zachód, DC; Kim, D.; Schmit, JM; Dirikolu, L.; Hergenrother, PJ; Wentylator, TM; i in. (2010). „Odkrycie i przedkliniczna ocena psów nietoksycznego związku aktywującego prokaspazę-3” . Rak Res . 70 (18): 7232–7241. doi : 10.1158/0008-5472.can-10-0766 . PMC 3113694 . PMID 20823163 .
•    Zachód, DC; Qin, Y.; Peterson, QP; Thomas, DL; Palchaudhuri, RP; Morrison, Karolina Południowa; Łukasz, PW; Palmer, AE; Wentylator, TM; i in. (2012). „Różnicowe efekty związków aktywujących prokaspazę-3 w indukcji śmierci komórek nowotworowych” . Mol. Farmaceutyki . 9 (5): 1425–1434. doi : 10.1021/mp200673n . PMC 3348238 . PMID 22486564 .
•    Botham, RC; Wentylator, TM; jestem, ja; Borst, LB; Dirikolu, L.; Hergenrother, PJ (2014). „Podwójne ukierunkowanie na małe cząsteczki prokaspazy-3 dramatycznie zwiększa aktywację zymogenu i aktywność przeciwnowotworową” . J. Am. chemia soc . 136 (4): 1312–1319. doi : 10.1021/ja4124303 . PMC 3954530 . PMID 24383395 .

Linki zewnętrzne

• Znaleziono „kata” komórek nowotworowych . BBC News 27 sierpnia 2006.
• Komórki rakowe „mogą żyć wiecznie” . BBC News 29 kwietnia 2004.
• Pokonaj Onkologię
• Inwestycja aniołów pomaga pchnąć PAC-1 do przodu
• FDA przyznaje PAC-1 oznaczenie leku sierocego dla glejaka
• Faza 1 badania klinicznego PAC-1 na ludzkich pacjentach z rakiem