Rozregulowanie układu odpornościowego

Dysregulacja immunologiczna to każde proponowane lub potwierdzone załamanie lub nieadaptacyjna zmiana w molekularnej kontroli procesów układu odpornościowego . Na przykład dysregulacja jest składnikiem patogenezy chorób autoimmunologicznych i niektórych nowotworów . Dysfunkcja układu immunologicznego, jak widać w zespole IPEX , prowadzi do dysfunkcji immunologicznej, poliendokrynopatii, enteropatii sprzężonej z chromosomem X (IPEX). IPEX zwykle objawia się w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia cukrzycą, trudną do leczenia biegunką, brakiem rozwoju, egzemą i niedokrwistością hemolityczną. nieograniczona lub nieuregulowana odporność odpowiedź.

zespół IPEX

IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) to zespół spowodowany genetyczną mutacją w genie FOXP3 , który koduje główny czynnik transkrypcyjny regulatorowych limfocytów T (Tregs). Taka mutacja prowadzi do dysfunkcji Treg, a w efekcie do chorób autoimmunologicznych . Klasycznymi objawami klinicznymi są enteropatia , cukrzyca typu I i egzema . Różne inne choroby autoimmunologiczne lub nadwrażliwość są powszechne u innych osób z zespołem IPEX. Oprócz chorób autoimmunologicznych, jednostki doświadczają większej reaktywności immunologicznej (np. przewlekłe zapalenie skóry) i podatności na infekcje . Osoby w młodym wieku rozwijają również choroby autoimmunologiczne.

Inne zespoły genetyczne związane z dysregulacją immunologiczną

APECED

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-endodermal dystrophy (APECED) to zespół spowodowany mutacją w AIRE (regulator autoimmunologiczny). Typowymi objawami APECED są kandydoza błon śluzowych i skóry oraz liczne autoimmunologiczne choroby endokrynologiczne. APECED powoduje utratę ośrodkowej tolerancji immunologicznej.

Zespół Omenna

Zespół Omenna objawia się jako choroba autoimmunologiczna podobna do GVHD ( choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi ) . Rozregulowanie układu odpornościowego jest spowodowane zwiększoną IgE . Zespół jest spowodowany mutacjami w RAG1 , RAG2 , IL2RG , IL7RA lub RMRP . Liczba komórek odpornościowych jest zwykle prawidłowa w tym zespole , ale ich funkcjonalność jest ograniczona

Zespół Wiskotta-Aldricha

Zespół Wiskotta-Aldricha jest spowodowany mutacją w genie WAS . Przejawia się to zwiększoną podatnością na infekcje , egzemę , częstszym rozwojem niedokrwistości autoimmunologicznej hemolitycznej , neutropenii i artretyzmu .

Niedobór odporności komórek T

Częściowy niedobór odporności komórek T charakteryzuje się niecałkowitym zmniejszeniem liczby lub aktywności komórek T. W przeciwieństwie do ciężkiego niedoboru odporności komórek T , niektóre zdolności komórek T do reagowania na infekcje mogą być zachowane. Niedobory odporności komórek T są zwykle związane z chorobami autoimmunologicznymi lub nadreaktywnością i zwiększoną IgE . Mutacje występują zwykle w genach cytokin (takich jak IL-7 ), TCR lub białek ważnych dla rekombinacji somatycznej i prezentacji antygenu .

Dodatkowa dysregulacja immunologiczna związana z komórkami T może być spowodowana mutacją w CTLA-4 . CTLA-4 jest niezbędny do negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej, a jego utrata prowadzi do dysregulacji i chorób autoimmunologicznych. Choroba charakteryzuje się hipogammaglobulinemią , częstymi infekcjami oraz występowaniem chorób autoimmunologicznych . U poszczególnych osób choroba może objawiać się różnie, w niektórych przypadkach tylko częściowa redukcja liczby Treg , w innych zmniejszona została zdolność wiązania ligandu CTLA-4, co skutkuje zaburzeniem homeostazy limfocyty T i B. Dziedziczenie tego zespołu jest autosomalne dominujące z niepełną penetracją.

Dysregulacja immunologiczna związana ze stresem

Przewlekły stres na różnych etapach życia może prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego i dysregulacji immunologicznej. Osoby z dużym stresem w dzieciństwie (znęcanie się, zaniedbywanie itp.) są bardziej narażone na choroby układu krążenia , cukrzycę typu II , osteoporozę , reumatoidalne zapalenie stawów i inne problemy związane z dysregulacją immunologiczną w wieku dorosłym. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z większym stresem w dzieciństwie zwiększają ryzyko przewlekłego stanu zapalnego w wieku dorosłym. Wyższe poziomy IL-6 i TNF-α są następnie odnotowywane u osób zestresowanych. Przewlekły stres w dzieciństwie sprzyja także rozwojowi prozapalnych typów monocytów i makrofagów oraz rozwija u nich oporność na czynniki przeciwzapalne (np. kortyzol ). Osoby po urazie mają również wyższe przeciwciał przeciwko wirusom, takim jak wirus opryszczki pospolitej , wirus Epsteina-Barra lub wirus cytomegalii , niż osoby bez przewlekłego stresu.

Starzenie się układu odpornościowego

Rozregulowanie układu odpornościowego jest również związane z immunostarzeniem , które powstaje w wyniku starzenia. Immunosenescencja objawia się zmniejszeniem reaktywności na szczepienie lub infekcję , upośledzoną zdolnością limfocytów T i B do aktywacji i namnażania się lub mniejszą zdolnością prezentacji antygenu przez komórki dendrytyczne . W procesie immunostarzenia limfocyty T pamięci i efektorowe gromadzą się kosztem naiwnych limfocytów T . Brak naiwnych limfocytów T jest przyczyną małej plastyczności układu odpornościowego u osób starszych. Wraz ze starzeniem się układu immunologicznego następuje również spadek tolerancji ośrodkowej oraz wzrost liczby autoreaktywnych limfocytów T. Komórki B mają również zmniejszony repertuar komórek naiwnych i wzrost komórek B pamięci. Zmniejszyły również wytwarzanie przeciwciał przeciwko antygenom . W immunosenescencji następuje zmiana w poszczególnych podtypach immunoglobulin . IgM i poziomy IgD spadają, podczas gdy poziomy IgG1 , IgG2 i IgG3 wzrastają. IgA jest wyższa w postaci monomerów w surowicy, ale niższa jako dimer na powierzchni błony śluzowej . Ogólna akumulacja zarówno komórek efektorowych T, jak i komórek B jest spowodowana obecnością przewlekłego stanu zapalnego spowodowanego długotrwałą ekspozycją na antygeny . W immunosenescencji dochodzi również do obniżonej zdolności do apoptozy , co sprzyja przeżywalności komórek pamięci. W starszym wieku odporność wrodzona komórki są również dotknięte, gdy aktywowane komórki mają mniejszą zdolność powrotu do stanu spoczynku, zmniejszają się tylko funkcje efektorowe. Osoby w podeszłym wieku wykazują słabą komórek NK i upośledzoną zdolność prezentacji antygenu przez komórki dendrytyczne . U makrofagów zdolność fagocytozy jest zmniejszona, a fenotyp M2 makrofagów ( alternatywnie aktywowany ) jest promowany. Immunosenescencja skutkuje również zwiększoną produkcją niektórych mediatorów immunologicznych, takich jak prozapalna IL-6 lub IL-1 . Może również wystąpić większa produkcja przeciwzapalnej IL-10 lub IL-4 . W starszym wieku zmniejsza się również zdolność gojenia się ran, co prowadzi do podatności na dalsze infekcje w miejscu urazu . Starzenie się układu odpornościowego wspierają również przewlekłe infekcje, stres oksydacyjny czy produkcja i akumulacja reaktywnych form tlenu (ROS). Na wzrost udziału komórek pamięci wpływa również wirus cytomegalii infekcja. Przewlekły stan prozapalny w starzejącym się organizmie jest również określany jako stan zapalny . Jest to długotrwałe, ogólnoustrojowe zapalenie o niskim stopniu złośliwości , obecne bez obecności infekcji.

Rozregulowanie układu odpornościowego w odpowiedzi na toksyny

Rozregulowanie układu odpornościowego może być również spowodowane przez toksyny . Na przykład u pracowników ochrony środowiska zwiększona ekspozycja na pestycydy (takie jak DDT , fosforoorganiczne , amidy , ftalamidy itp.) zaburza reakcje układu odpornościowego. Wynikające z tego uszkodzenia zależą od wieku danej osoby, dawki i czasu ekspozycji na toksyny. W młodym wieku i u nastolatków występują znaczące negatywne skutki nawet przy mniejszej dawce toksyn. Jednak zdolność do rozkładania substancji toksycznych i wynikający z tego wpływ na organizm jest również związana z tzw metabolizm i wyposażenie genetyczne jednostki. Toksyny mogą działać bezpośrednio na komórkowy składnik odporności lub poprzez ich metabolity , mogą też promować reaktywne formy tlenu (ROS) w organizmie lub poprzez wyczerpywanie przeciwutleniaczy lub stres oksydacyjny . Najczęstszymi objawami klinicznymi są immunosupresja , nadwrażliwość , choroby autoimmunologiczne , ale także wspomaganie odpowiedzi Th2 i rozwój alergii czy wspomaganie przewlekłych zapalenie . Konwencjonalne toksyny i czynniki drażniące w środowisku, takie jak enzymy śliny krwiopijnych pasożytów , trucizny owadów lub substancje drażniące w roślinach, również mogą powodować reakcje alergiczne . Substancje te mogą zakłócać błony komórkowe , aktywować receptory komórkowe , agregować lub rozkładać niektóre białka lub zakłócać warstwę powierzchniową błony śluzowej . Układ odpornościowy często reaguje na te substancje reakcjami prowadzącymi do usunięcia drażniącej substancji z organizmu, takimi jak swędzenie , kaszel , kichanie czy wymioty . Łączenie działania kilku toksyn w tym samym czasie może zwiększyć negatywne skutki, ale w niektórych przypadkach efekty toksyn mogą się wzajemnie znosić.

Alergia

Reakcje alergiczne to źle ukierunkowane reakcje układu odpornościowego na substancje powszechnie występujące w środowisku. Alergeny wywołują odpowiedź immunologiczną Th2 , w tym IgE , komórki tuczne , wrodzone komórki limfoidalne 2 (ILC2), eozynofile i bazofile . Objawy alergii są często związane z wysiłkami organizmu mającymi na celu wydalenie alergenu z organizmu i ochronę go przed dalszą ekspozycją na alergen. Reakcje alergiczne zwiększają produkcję śluzu o ok komórki kubkowe na błonie śluzowej. Wytwarzanie śluzu jest promowane przez IL-13 z komórek ILC 2 i Th2 . Większa produkcja śluzu tworzy wtedy silniejszą barierę ochronną i wspiera katar , kaszel lub kichanie . Usunięcie alergenu z organizmu poprzez kichanie , kaszel , wymioty czy biegunkę umożliwia pobudzenie perystaltyki i skurczów mięśni gładkich układ pokarmowy i oddechowy . Aktywacja mięśni gładkich następuje po działaniu histaminy , która jest uwalniana przez komórki tuczne . Manifestacje alergii na ogół mają na celu eliminację alergenu z organizmu . Wiąże się to również ze słyszeniem wypłukiwania antygenów z oczu lub próbami mechanicznego usunięcia powierzchni organizmu.

Alergie mogą być spowodowane czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Niektóre teorie potwierdzają pogląd, że alergie stanowią ochronę przed substancjami środowiskowymi, które mogą zaburzać funkcjonowanie organizmu, takimi jak jad owadów . Inną możliwością aktywacji reakcji alergicznej jest podobieństwo niektórych alergenów do wzorców molekularnych pasożytów , wobec których układ odpornościowy również wykorzystuje odpowiedź immunologiczną typu 2 . Hipoteza higieny odnosi się zatem do zmian w narażeniu organizmu na patogeny w ciągu całego życia w krajach rozwiniętych. W przypadku niedostatecznej ekspozycji na patogeny i niedostatecznej stymulacji odpowiedzi Th1 w okresie rozwoju osobnika równowaga między odpowiedziami typu Th1 i Th2 może przeważać nad proalergiczną Th2. Za teorią przemawia częstsze występowanie alergii w krajach rozwiniętych w porównaniu z krajami rozwijającymi się, ale także większa częstość występowania alergii w miastach niż na wsiach, gdzie jednostki mogą spotkać się z patogenami zwierząt gospodarskich . Dzieci z rodzin wielodzietnych są też bardziej narażone na alergie niż dzieci z rodzin wielodzietnych, w których częstszy jest kontakt z patogenami pochodzącymi od rodzeństwa . Innym czynnikiem środowiskowym, który może sprzyjać predyspozycjom do alergii jest zmniejszenie różnorodności mikrobiomu – ma to wpływ na dietę poszczególnych osobników, ale także dietę matki w czasie ciąży , sposób porodu, karmienie piersią , antybiotyki , obecność domowych lub zwierząt gospodarskich w normalnym życiu jednostek.