IDH1

IDH1
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, HEL-216, HEL-S-26, IDCD, IDH, IDP, IDPC, PICD, dehydrogenaza izocytrynianowa (NADP(+)) 1, cytosolowa, dehydrogenaza izocytrynianowa (NADP(+)) 1 Identyfikatory
zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Dehydrogenaza izocytrynianowa 1 (NADP+), rozpuszczalna, jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen IDH1 na chromosomie 2 . Dehydrogenazy izocytrynianowe katalizują oksydacyjną dekarboksylację izocytrynianu do 2-oksoglutaranu . Enzymy te należą do dwóch odrębnych podklas, z których jedna wykorzystuje NAD + jako akceptor elektronów, a druga NADP + . Opisano pięć dehydrogenaz izocytrynianowych: trzy NAD + zależne od NADP dehydrogenazy izocytrynianowe, które lokalizują się w macierzy mitochondrialnej, oraz dwie zależne od NADP + dehydrogenazy izocytrynianowe, z których jedna jest mitochondrialna, a druga głównie cytozolowa. Każdy izozym zależny od NADP + jest homodimerem. Białkiem kodowanym przez ten gen jest zależna od NADP + dehydrogenaza izocytrynianowa występująca w cytoplazmie i peroksysomach . Zawiera sygnał kierowania do peroksysomów PTS-1 sekwencja. Obecność tego enzymu w peroksysomach sugeruje rolę w regeneracji NADPH dla redukcji wewnątrzperoksysomalnych, takich jak konwersja 2,4-dienoilo-CoA do 3-enoilo-CoA, jak również w reakcjach peroksysomalnych, które zużywają 2-oksoglutaran, a mianowicie alfa- hydroksylacja kwasu fitanowego . Enzym cytoplazmatyczny odgrywa znaczącą rolę w cytoplazmatycznej produkcji NADPH. Dla tego genu znaleziono warianty transkryptu z alternatywnym splicingiem , kodujące to samo białko. [dostarczone przez RefSeq, wrzesień 2013]

Struktura

IDH1 jest jednym z trzech izozymów dehydrogenazy izocytrynianowej, pozostałe dwa to IDH2 i IDH3 i są kodowane przez jeden z pięciu genów dehydrogenazy izocytrynianowej, którymi są IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B i IDH3G .

IDH1 tworzy asymetryczny homodimer w cytoplazmie i pełni swoją funkcję poprzez dwa hydrofilowe miejsca aktywne utworzone przez obie podjednostki białkowe . Każda podjednostka lub monomer składa się z trzech domen: dużej domeny ( reszty 1–103 i 286–414), małej domeny (reszty 104–136 i 186–285) oraz domeny spinającej (reszty 137–185). Duża domena zawiera fałdę Rossmanna , podczas gdy mała domena tworzy strukturę kanapkową α / β, a domena klamrowa fałduje się jako dwie ułożone w stos dwuniciowe antyrównoległe arkusze β . Arkusz β łączy duże i małe domeny i jest otoczony dwiema szczelinami po przeciwnych stronach. Głęboka szczelina, znana również jako miejsce aktywne, jest utworzona przez duże i małe domeny jednej podjednostki oraz małą domenę drugiej podjednostki. To miejsce aktywne obejmuje miejsce wiązania NADP i miejsce wiązania jonów metalu z izocytrynianem. Płytka szczelina, zwana także szczeliną tylną, jest utworzona przez obie domeny jednej podjednostki i bierze udział w zmianach konformacyjnych homodimerycznego IDH1. Na koniec domeny klamrowe obu podjednostek przeplatają się, tworząc podwójną warstwę czteroniciowych antyrównoległych arkuszy β, łączących ze sobą dwie podjednostki i dwa miejsca aktywne.

Ponadto zmiany konformacyjne podjednostek i konserwowana struktura w miejscu aktywnym wpływają na aktywność enzymu. W swojej otwartej, nieaktywnej formie struktura miejsca aktywnego tworzy pętlę, podczas gdy jedna podjednostka przyjmuje asymetryczną konformację otwartą, a druga konformację quasi-otwartą. Ta konformacja umożliwia izocytrynowi wiązanie miejsca aktywnego, indukując konformację zamkniętą, która również aktywuje IDH1. W swojej zamkniętej, nieaktywnej formie struktura miejsca aktywnego staje się α-helisą, która może chelatować jony metali. Pośrednia, półotwarta forma przedstawia tę strukturę miejsca aktywnego jako częściowo rozwiniętą α-helisę.

Istnieje również sekwencja ukierunkowana na peroksysom typu 1 na jej C-końcu , która kieruje białko do peroksysomu.

Funkcjonować

Jako dehydrogenaza izocytrynianowa, IDH1 katalizuje odwracalną oksydacyjną dekarboksylację izocytrynianu z wytworzeniem α-ketoglutaranu (α-KG) w ramach cyklu TCA w metabolizmie glukozy. Ten etap pozwala również na jednoczesną redukcję fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP+) do zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH). Ponieważ NADPH i α-KG działają w procesach detoksykacji komórkowej w odpowiedzi na stres oksydacyjny , IDH1 uczestniczy również pośrednio w łagodzeniu uszkodzeń oksydacyjnych. Ponadto IDH1 jest kluczem do β -utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych w peroksysomach komórek wątroby. IDH1 bierze również udział w regulacji insuliny indukowanego glukozą . Warto zauważyć, że IDH1 jest głównym producentem NADPH w większości tkanek, zwłaszcza w mózgu. W komórkach zaobserwowano, że IDH1 lokalizuje się w cytoplazmie , peroksysomie i retikulum endoplazmatycznym .

W warunkach niedotlenienia IDH1 katalizuje odwrotną reakcję α-KG na izocytrynian, który przyczynia się do produkcji cytrynianu poprzez glutaminolizę . Izocytrynian można również przekształcić w acetylo-CoA w celu metabolizmu lipidów .

Mutacja

IDH1 są heterozygotami, zazwyczaj obejmują podstawienie aminokwasu w miejscu aktywnym enzymu w kodonie 132. Mutacja powoduje utratę normalnej funkcji enzymatycznej i nieprawidłowe wytwarzanie 2-hydroksyglutaranu (2-HG) . Uważa się, że ma to miejsce z powodu zmiany miejsca wiązania enzymu. Stwierdzono, że 2-HG hamuje funkcję enzymatyczną wielu dioksygenaz zależnych od alfa-ketoglutaranu , w tym demetylazy histonów i DNA , powodując rozległe zmiany w metylacji histonów i DNA oraz potencjalnie promując nowotworzenie.

Znaczenie kliniczne

Wykazano, że mutacje w tym genie powodują chrzęstniakowatość przynasadową z kwasicą .

Mutacje w IDH1 są również związane z rakiem. Pierwotnie mutacje w IDH1 wykryto w zintegrowanej analizie genomowej ludzkiego glejaka wielopostaciowego . Od tego czasu stało się jasne, że mutacje w IDH1 i jego homologu IDH2 należą do najczęstszych mutacji w rozlanych glejakach , w tym gwiaździaku rozlanym , gwiaździaku anaplastycznym , skąpodrzewiaku , anaplastycznym skąpodrzewiaku , skąpodrzewiaku gwiaździaku , skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny i glejak wtórny. Mutacje w IDH1 są często pierwszym uderzeniem w rozwoju rozlanych glejaków, co sugeruje, że mutacje IDH1 są kluczowymi zdarzeniami w powstawaniu tych guzów mózgu. Glejak wielopostaciowy z genem IDH1 typu dzikiego ma medianę całkowitego przeżycia wynoszącą tylko 1 rok, podczas gdy pacjenci z glejakiem z mutacją IDH1 mają medianę całkowitego przeżycia ponad 2 lata. Nowotwory różnych typów tkanek z IDH1/2 wykazują lepszą odpowiedź na promieniowanie i chemioterapię. Najlepiej zbadana mutacja w IDH1 jest R132H, który, jak wykazano, działa jako supresor nowotworu .

Oprócz mutacji w rozlanych glejakach, wykazano również, że IDH1 zawiera mutacje w ludzkiej ostrej białaczce szpikowej.

Mutacja IDH1 jest uważana za zmianę sterownika i pojawia się wcześnie podczas powstawania nowotworów, w szczególności w glejaku i glejaku wielopostaciowym, ostatnio zasugerowano jej możliwe zastosowanie jako nowego antygenu specyficznego dla nowotworu do indukowania odporności przeciwnowotworowej w leczeniu raka. Szczepionka przeciwnowotworowa może stymulować układ odpornościowy organizmu, po ekspozycji na antygen peptydowy specyficzny dla nowotworu, poprzez aktywację lub amplifikację humoralnej i cytotoksycznej odpowiedzi immunologicznej ukierunkowanej na określone komórki nowotworowe.

Badanie Schumachera i in. wykazano, że ten atrakcyjny cel (mutacja w dehydrogenazie izocytrynianowej 1) z perspektywy immunologicznej stanowi potencjalny neoantygen specyficzny dla nowotworu o wysokiej jednorodności i penetracji i może być wykorzystany przez immunoterapię poprzez szczepienie. W związku z tym niektórzy pacjenci z glejakami z mutacją IDH1 wykazywali spontaniczne odpowiedzi obwodowych komórek T CD4 + przeciwko zmutowanemu regionowi IDH1 z przeciwciałami wytwarzającymi komórki B generacji. Szczepienie transgenicznych myszy humanizowanych MHC zmutowanym peptydem IDH1 wywołało odpowiedź komórek pomocniczych T CD4+ IFN-γ, co wskazuje na endogenną obróbkę przez MHC klasy II i wytwarzanie przeciwciał ukierunkowanych na zmutowany IDH1. Szczepienie przeciwnowotworowe, zarówno profilaktyczne, jak i terapeutyczne, spowodowało zahamowanie wzrostu przeszczepionych mięsaków eksprymujących IDH1 u myszy humanizowanych MHC. Te dane in vivo pokazują specyficzną i silną odpowiedź immunologiczną zarówno w przeszczepionych, jak i istniejących nowotworach.

Jako cel narkotykowy

Zmutowane i normalne formy IDH1 badano pod kątem hamowania leków zarówno in silico, jak i in vitro, a niektóre leki są opracowywane (np. Ivosidenib ). Iwosydenib został zatwierdzony przez FDA w lipcu 2018 r. do leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (AML) z mutacją IDH1. Ivosidenib (AG-120) wykazywał silne właściwości anty-wtIDH1 w czerniaku przy niskim poziomie magnezu i składników odżywczych, odzwierciedlając mikrośrodowisko guza w naturze.

Dalsza lektura

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .


Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IDH1&oldid=1116618477 ”