Lobukawir
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Lobukawir |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C11H15N5O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 265,27 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Lobukawir (wcześniej znany jako BMS-180194 , Cyclobut-G ) jest lekiem przeciwwirusowym , który wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko herpeswirusom , wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i innym hepadnawirusom , HIV/AIDS i wirusowi cytomegalii . Początkowo wykazał pozytywne wyniki w badaniach klinicznych na ludziach przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B z minimalnymi skutkami ubocznymi, ale został wycofany z dalszego rozwoju po odkryciu zwiększonego ryzyka raka związanego z długotrwałym stosowaniem u myszy. Chociaż to ryzyko rakotwórcze występuje w innych lekach przeciwwirusowych, takich jak zydowudyna i gancyklowir , które zostały zatwierdzone do użytku klinicznego, rozwój został wstrzymany przez producenta Bristol-Myers Squibb .
Zastosowanie medyczne
Wykazano , że lobukawir wykazuje działanie przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki , wirusowemu zapaleniu wątroby typu B , HIV/AIDS i ludzkiemu wirusowi cytomegalii . Osiągnął III fazę badań klinicznych dotyczących wirusowego zapalenia wątroby typu B i herpeswirusa, II fazę badań klinicznych dotyczących wirusa cytomegalii oraz przeszedł badanie pilotażowe dotyczące stosowania w leczeniu AIDS przed przerwaniem leczenia.
Niekorzystne skutki
We wczesnych badaniach klinicznych lobukawir był stosunkowo dobrze tolerowany przez badanych i nie wymagał przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Często zgłaszane działania obejmowały ból głowy, zmęczenie, biegunkę, ból brzucha i objawy grypopodobne, typowe dla innych analogów nukleozydów. rakotwórczość indukowaną przez Lobucavir związaną z długotrwałym stosowaniem u myszy, co doprowadziło do przerwania stosowania leku w badaniach klinicznych w 1999 roku.
Mechanizm akcji
Lobukawir jest analogiem guaniny , który zakłóca wirusową polimerazę DNA . Zanim będzie mógł wykazać swoją aktywność przeciwwirusową, musi zostać ufosforylowany do postaci trifosforanu w zakażonych komórkach za pośrednictwem enzymów wewnątrzkomórkowych. W badaniach nad zapaleniem wątroby typu B wykazano, że lobukawir hamuje starterów wirusowych , odwrotną transkrypcję i polimeryzację DNA zależną od DNA działając jako nieobowiązkowy terminator łańcucha wirusowej polimerazy. W przeciwieństwie do tradycyjnych terminatorów łańcucha, które nie mają grupy 3'-OH, aby zapobiec dalszej replikacji DNA, uważa się, że Lobucavir powoduje zmianę konformacyjną, która blokuje optymalną aktywność polimerazy dwa do trzech nukleotydów poniżej jego włączenia. Stwierdzono, że jego mechanizm działania jest podobny w zastosowaniu przeciwko ludzkiemu wirusowi cytomegalii.
Farmakokinetyka
Biodostępność lobukawiru wynosi 30-40% pierwotnej dawki doustnej, a jego okres półtrwania wynosi około 10 godzin, co wykazano w badaniach przedklinicznych