Riddelliine
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
(15E ) -12,18-Dihydroksy-13,19-didehydrosenecionano-11,16-dion
|
|
| Inne nazwy Riddelline; Riddelliine; Riddeline; Riddelliin
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Panel kontrolny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 18 H 23 N O 6 | |
| Masa cząsteczkowa | 349,383 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane dotyczą materiałów w ich stanie normalnym (w temperaturze 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Riddelliina to związek chemiczny zaliczany do alkaloidów pirolizydynowych . Po raz pierwszy został wyizolowany z Senecio riddellii i występuje także w różnych roślinach, w tym Jacobaea vulgaris , Senecio vulgaris i innych roślinach z rodzaju Senecio .
Riddelliinę można znaleźć jako zanieczyszczenie w żywności, takiej jak mięso, zboża, nasiona, mleko, herbata ziołowa i miód.
Podejrzewa się, że Riddelliine jest substancją rakotwórczą. Jest on wymieniony jako czynnik rakotwórczy grupy 2B IARC i wymieniony przez Narodowy Program Toksykologiczny w jego Raporcie na temat czynników rakotwórczych , który zawiera listę substancji chemicznych „o których wiadomo, że powodują raka u ludzi lub można przypuszczać, że powodują one raka”.
Struktura i reaktywność
Riddelliine jest naturalnie występującym alkaloidem pirolizydynowym , klasą związków występujących w roślinach pastwiskowych z rodzajów Crotalaria , Amsinckia i Senecio . Składa się z makrocyklicznego diestru retronecyny (nienasyconego alkoholu ) i kwasu riddeliowego (utleniony, rozgałęziony kwas dikarboksylowy) . Riddelliina jest bezbarwną do prawie białej krystaliczną substancją stałą w temperaturze pokojowej i ma temperaturę topnienia od 197° do 198°C. Jest rozpuszczalny w chloroformie , aceton i etanol i jest trudno rozpuszczalny w wodzie. Jako ciało stałe jest stabilny w temperaturze pokojowej w rozproszonym świetle przez 12 miesięcy lub dłużej. Alkoholowe i wodne roztwory riddelliiny są stabilne w temperaturze pokojowej, jeśli są chronione przed światłem. Po podgrzaniu do rozkładu wydziela toksyczne opary tlenku azotu.
Synteza
Riddelliine jest wytwarzana naturalnie przez różne rośliny z rodzaju Senecio . W szczególności Senecio riddellii (powszechnie określany jako starosta Riddella) może przypisać do 18% swojej całkowitej masy riddelliinie i jej N-tlenkowi odpowiednikowi, N-tlenkowi riddelliiny.
Podobnie jak inne alkaloidy pirolizydynowe , synteza riddeliiny polega na przekształceniu ornityny i argininy w retronecynę . Prześledzona synteza pokazuje, że arginina (lub jej prekursor ornityna) przekształca się w putrescynę , która następnie przekształca się w homospermidynę. Homospermidyna jest następnie utleniana do dialdehydoaminy, która ulega wewnątrzcząsteczkowej reakcji Mannicha do produkcji trachelantamidyny. Trachelantamidyna przekształca się w supinidynę, końcowy produkt pośredni do produkcji retronecyny. Następnie retronecynę poddaje się reakcji z kwasem riddeliowym, w wyniku czego powstaje riddeliina.
Nie ustalono jeszcze syntezy chemicznej riddelliiny.
Mechanizm
Riddelliine sama w sobie nie jest toksyczna; raczej jego metabolizm w wątrobie przyczynia się do jego toksyczności. Riddelliina może być hydrolizowana w wątrobie do N-tlenku riddelliiny, który podobnie jak riddelliina nie jest substancją toksyczną. Szlak ten jest uważany za reakcję odtruwającą. Z drugiej strony riddelliina może zostać odwodniona przez cytochrom P450 w celu wytworzenia dehydroriddelliiny. Z tego cytotoksycznego związku pośredniego wychodzą dwie możliwe ścieżki , z których obie wytwarzają podobne nowotworowe addukty DNA . Nie udowodniono, że żadna ze ścieżek jest mechanizmem dominującym.
wewnątrzcząsteczkowym ruchu elektronów w celu rozerwania wiązania estrowego . Tworzy to karbokation , który może kowalencyjnie wiązać się z zasadą DNA . Hydrolizując resztę kwasu riddelilowego z pierwotnej cząsteczki, powstała dehydropirolizyna (DHP) może wiązać się z inną zasadą DNA, co wprowadza kowalencyjne sieciowanie .
Drugi mechanizm polega na hydrolizie kwasu riddeliowego w celu wytworzenia dehydropirolizyny (DHP). Hydrolizując obie grupy hydroksylowe przyłączone do węgli 3 i 8 DHP, powstały karbokation może wiązać się z dwiema zasadami DNA, tworząc kolejny usieciowany addukt DNA.
W obu przypadkach kowalencyjnie związaną cząsteczkę DHP można dalej modyfikować w celu wywołania silniejszego wiązania kowalencyjnego . Do chwili obecnej zaobserwowano 8 adduktów DNA pochodzących z DHP, z których wszystkie przyczyniają się do rakotwórczości riddelliiny.
Toksyczność
Riddelliine jest izolowana z roślin uprawianych w zachodnich Stanach Zjednoczonych i jest prototypem genotoksycznych alkaloidów pirolizydynowych (PA) . Narażenie człowieka na PA następuje poprzez spożycie ziołowych suplementów diety , w tym żywokostu , oraz poprzez skażone produkty pochodzenia zwierzęcego (np. mleko ). PA są prawdopodobnie najczęstszymi składnikami roślin, które zatruwają zwierzęta gospodarskie, dzikie zwierzęta i ludzi na całym świecie.
Wykazano wyraźne dowody działania rakotwórczego Riddelliiny u samców i samic szczurów, nie przeprowadzono jednak badań na ludziach dotyczących wpływu riddelliiny na ludzi. Zdarzały się przypadki zatrucia ludzi w wyniku PA . Na te przypadki składają się następujące zdarzenia:
- heliotropem ma charakter endemiczny w Azji Środkowej, gdzie nasiona gatunków Heliotropium przedostają się na uprawy pszenicy. Typowy obraz kliniczny to wodobrzusze , hepatosplenomegalia , choroba żylno-okluzyjna wątroby i nieprawidłowa czynność wątroby.
- W Republice Południowej Afryki chorobę znaną jako „zatrucie chlebem” występującą wśród biednych Europejczyków można przypisać dodaniu nasion i kwiatów Senecio i Crotalaria do pełnego ziarna przetworzonego na mąkę chlebową.
- Wybuch choroby zarostowej żył na Jamajce został przypisany powszechnemu stosowaniu „herbaty krzewiastej”, leku ziołowego stosowanego w leczeniu przeziębień u dzieci. W południowo-zachodnich Stanach Zjednoczonych popularna herbata ziołowa, gordolobo yerba, stanowi potencjalne zagrożenie w przypadku narażenia na toksyczne PA.
Wskazania
U szczurów , którym podano przez sondę riddelliinę, zestaw adduktów DNA dehydroretronecyny (DHS) w DNA wątroby może służyć jako biomarkery rakotwórczości indukowanej przez riddelliinę i pokrewne alkaloidy pirolizydynowe .
Niekorzystne skutki
Choroby
U ludzi po spożyciu preparatu ziołowego zawierającego riddelliinę obserwowano ostrą chorobę żylno-okluzyjną wątroby .
Genotoksyczność
W systemie in vitro narażenie na riddelliinę spowodowało wymianę chromatyd siostrzanych w ludzkich limfocytach , sieciowanie DNA-białko w komórkach nabłonka nerki bydlęcej oraz mutacje genów u bakterii.
Rakotwórczość
Brak danych na temat rakotwórczości riddelliiny u ludzi, jednak na podstawie badań doświadczalnych na zwierzętach, riddeliina została sklasyfikowana jako związek grupy 2B , co oznacza, że może być rakotwórczy dla ludzi.
Wpływ na zwierzęta
Riddelliine jest toksyczna dla zwierząt, a najczęstszą metodą narażenia jest połknięcie . W szczególności riddelliina ma działanie rakotwórcze na szczury i myszy. U szczurów doustne podanie riddelliiny prowadziło do zwiększenia częstości występowania naczyniakomięsaków w wątrobie , raków i (lub) gruczolaków komórkowych wątroby oraz białaczki jednojądrzastej . U myszy doustne podanie riddelliiny prowadziło do naczyniakomięsaków w wątrobie u mężczyzn oraz na gruczolaki i nowotwory oskrzelowo-pęcherzykowe u kobiet. Ponadto podczas 5 i 30-dniowego badania, podczas którego szczury i myszy karmiono na siłę riddelliiną, w hodowanych hepatocytach zarówno samców, jak i samic szczurów i myszy wystąpiła niezaplanowana synteza DNA .
Wiadomo również, że Riddelliine zakłóca cykl rujowy u gryzoni.
Zaobserwowano również, że Riddelliina zwiększa liczbę mutacji w komórkach śródbłonka wątroby szczurów. W jednym badaniu zaobserwowano charakterystyczną zasad nukleinowych G:C do T:A, w której ilości T:A wzrosły z 9% w grupie kontrolnej do 17% u szczurów leczonych riddelliiną. Natomiast przejście G:C → A:T, główna mutacja u szczurów kontrolnych, która stanowiła 54% wszystkich mutacji , została zmniejszona do 40% mutacji u szczurów leczonych riddelliiną w tym samym badaniu. Wyniki te sugerują, że ma stosunkowo wysoką mutagenność riddelliiny w komórkach śródbłonka wątroby szczura może być częściowo odpowiedzialna za specyficzność nowotworową tego środka.
Zaobserwowano także toksyczność w przypadku bakterii , zwłaszcza bakterii Salmonella S. Typhimurium . Komórka bakteryjna poddana działaniu Riddelliine zawiera wiele mutacji w obrębie szczepów genetycznych.
Objawy kliniczne u zatrutych zwierząt obejmują objawy neurologiczne , żołądkowo-jelitowe ( biegunka ) i hematologiczne (wysoki poziom amoniaku we krwi , hemoliza ). Często obserwuje się wodobrzusze . Molyneux i in. (1991) podali, że cielęta karmione Senecio riddellii, który zawierał wyłącznie riddelliinę i jej N-tlenek , przez 20 dni wykazywały utratę wagi, oznaki depresji , zmniejszone spożycie paszy, ataksję kończyn tylnych wodobrzusze i obrzęki przed śmiercią .
W badaniu mikroskopowym stwierdzono martwicę komórek wątroby i zapadnięcie się zrazików , zwiększoną liczbę fibroblastów i kolagenu , obrzęk wrotny , anizokariozę jąder hepatocytów z pewną cytomegalią i proliferację dróg żółciowych .
Historia
Pierwszej odnotowanej izolacji „Riddelliine” dokonał Richard HF Manske, chemik z National Research Laboratories w Ottawie , Ontario , Kanada . Zostało to przekazane 13 grudnia 1938 r. i opublikowane w tomie 17, sekcja B, w Canadian Journal of Research , styczeń 1939 r.
Formuła została potwierdzona, a struktura dodana przez Rogera Adamsa , KE Hamlina, JR., CF Jelineka i RF Phillipsa w Journal of the American Chemical Society 1942.
Zobacz też
- Alkaloid pirolizydynowy , duża klasa cząsteczek zawierających riddelliinę
- Senecionina , blisko spokrewniony alkaloid pirolizydynowy