ALDH2

ALDH2
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, ALDH-E2, ALDHI, ALDM, rodzina dehydrogenazy aldehydowej 2 (mitochondrialna), członek rodziny dehydrogenazy aldehydowej 2
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Dehydrogenaza aldehydowa, mitochondrialna, jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen ALDH2 znajdujący się na chromosomie 12 . Białko to należy do rodziny enzymów dehydrogenaz aldehydowych . Dehydrogenaza aldehydowa jest drugim enzymem głównego oksydacyjnego szlaku metabolizmu alkoholu . Dwie główne wątrobowe izoformy dehydrogenazy aldehydowej, cytozolową i mitochondrialną , można rozróżnić na podstawie ich ruchliwości elektroforetycznej , właściwości kinetycznych i lokalizacji subkomórkowych .

Większość rasy kaukaskiej ma dwa główne izozymy, podczas gdy około 50% mieszkańców Azji Wschodniej ma izozym cytozolowy, ale nie ma izozymu mitochondrialnego. Niezwykle wyższa częstość ostrego zatrucia alkoholem wśród mieszkańców Azji Wschodniej niż wśród rasy kaukaskiej może być związana z brakiem katalitycznie aktywnej formy izozymu mitochondrialnego. Zwiększona ekspozycja na aldehyd octowy u osób z nieaktywną katalitycznie postacią może również powodować większą podatność na wiele rodzajów raka .

Gen

Gen ALDH2 ma długość około 44 kpz i zawiera co najmniej 13 eksonów , które kodują 517 reszt aminokwasowych . Z wyjątkiem sygnałowego peptydu NH2-końcowego , którego nie ma w dojrzałym enzymie, sekwencja aminokwasowa wydedukowana z eksonów pokrywała się z opisaną pierwotną strukturą ludzkiej wątroby ALDH2. Kilka intronów zawiera powtarzające się sekwencje Alu . Sekwencja podobna do TATA (TTATAAAA) i sekwencja podobna do CAAT (GTCATCAT) znajdują się odpowiednio 473 i 515 bp powyżej kodonu inicjacji translacji . U myszy oficjalna pełna nazwa genu to dehydrogenaza aldehydowa 2, mitochondrialna, i znajduje się na chromosomie 5. Ma 12 eksonów, a sekwencja kodująca to 1560 par zasad.

Struktura enzymu

Enzym kodowany przez ludzki gen ALDH2 jest enzymem tetramerycznym zawierającym trzy domeny; dwie domeny wiążące dinukleotydy i trójniciowa domena beta-kartki. Miejsce aktywne ALDH2 jest podzielone na dwie połowy pierścieniem nikotynamidowym NAD ⁺ . Do strony A (Pro-R) pierścienia nikotynamidu przylega skupisko trzech cystein (Cys301, Cys302 i Cys303), a do strony B (Pro-S) przylegają Thr244, Glu268, Glu476 i uporządkowana woda cząsteczka związana z Thr244 i Glu476. Chociaż istnieje rozpoznawalny fałd Rossmanna , region wiążący koenzym ALDH2 wiąże NAD ⁺ w sposób niespotykany w przypadku innych enzymów wiążących NAD ⁺ . Pozycje reszt w pobliżu pierścienia nikotynamidowego NAD ⁺ sugerują mechanizm chemiczny, dzięki któremu Glu268 działa jako ogólna zasada poprzez związaną cząsteczkę wody. Azot amidu łańcucha bocznego Asn169 i azot peptydowy Cys302 są w stanie stabilizować oksyanion obecny w tetraedrycznym stanie przejściowym przed wodorku . Funkcjonalne znaczenie reszty Glu487 wydaje się teraz wynikać z pośrednich interakcji tej reszty z miejscem wiązania substratu poprzez Arg264 i Arg475.

izoformy

Dwie główne wątrobowe izoformy tego enzymu, cytozolowa i mitochondrialna , można rozróżnić na podstawie ich ruchliwości elektroforetycznej , właściwości kinetycznych i lokalizacji subkomórkowych. Gen ALDH2 koduje izoformę mitochondrialną, która ma niską _Km dla aldehydów octowych i jest zlokalizowana w macierzy mitochondrialnej; w przeciwieństwie do tego gen ALDH1 koduje izoformę cytozolu.

Funkcjonować

Mitochondrialna dehydrogenaza aldehydowa należy do rodziny dehydrogenaz aldehydowych enzymów, które katalizują przemianę chemiczną z aldehydu octowego do kwasu octowego . Dehydrogenaza aldehydowa jest drugim enzymem głównego oksydacyjnego szlaku metabolizmu alkoholu. Dodatkowo ALDH2 działa jako ochrona przed stresem oksydacyjnym.

• 

  aldehyd octowy

• 

  Kwas octowy

Metabolizm etanolu u ludzi

Znaczenie kliniczne

SNP: ALDH2*2
Nazwy)	g.42421G>A, Glu504Lys
Gen	ALDH2
Chromosom	12
Region	egzon
Zewnętrzne bazy danych
zespół	Ludzki widok SNP
dbSNP	671
HapMap	671
SNPedia	671

Większość rasy białej ma dwa główne izoenzymy, podczas gdy około 50% mieszkańców Azji Wschodniej ma jedną normalną kopię genu ALDH2 i jedną kopię wariantu (ALDH2*2, rs671), która koduje nieaktywny izoenzym mitochondrialny. W natywnym języku japońskim ten wariant allelu ALDH2 koduje lizynę zamiast kwasu glutaminowego w aminokwasie 487, a zatem koduje białko produktu, które jest całkowicie nieaktywne w metabolizowaniu aldehydu octowego do kwasu octowego. W całej populacji japońskiej około 57% osobników jest homozygotami pod względem normalnego allelu, 40% jest heterozygotami pod względem wariantu allelu, a 3% jest homozygotami pod względem wariantu allelu. Ponieważ ALDH2 składa się i działa jako tetramer i wymaga, aby wszystkie cztery jego składniki były aktywne w celu metabolizowania aldehydu octowego, heterozygoty mają bardzo małą aktywność ALDH2. Zgodnie z tym, osobniki heterozygotyczne lub homozygotyczne pod względem nieprawidłowego allelu normalnie metabolizują etanol do aldehydu octowego, ale słabo metabolizują aldehyd octowy i przez to są podatne na pewne niekorzystne skutki napojów alkoholowych (tj. zawierających etanol); efekty te obejmują przejściową akumulację aldehydu octowego we krwi i tkankach; zaczerwienienie twarzy (tj. „zespół azjatyckiego zaczerwienienia twarzy”), pokrzywka , ogólnoustrojowe zapalenie skóry i reakcje oddechowe wywołane alkoholem, takie jak nieżyt nosa i zaostrzenie astmy , skurcz oskrzeli . Wymienione objawy podobne do reakcji alergicznej: a) nie pojawiają się z powodu klasycznych alergenowych związanych z IgE lub limfocytami T , ale raczej działaniem aldehydu octowego stymulującym uwalnianie histaminy , która jest prawdopodobną pośredniczącą przyczyną tych objawów; b) zwykle pojawiają się w ciągu 30–60 minut od spożycia napojów alkoholowych; oraz c) występują u innych osobników pochodzenia azjatyckiego i nieazjatyckiego, które są albo poważnie wadliwe w metabolizowaniu spożytego etanolu poza aldehydem octowym do kwasu octowego, albo alternatywnie metabolizują etanol zbyt szybko do przetwarzania ALDH2.

Wielokrotnie wykazano, że znacznie wyższa częstość ostrego zatrucia alkoholem wśród mieszkańców Azji Wschodniej niż wśród rasy kaukaskiej jest związana ze znacznie zmniejszoną aktywnością wariantu izoenzymu ALDH2*2. Ten wariant ma znacznie zniekształcone miejsce wiązania koenzymu. W latach 80-tych nastąpił stały wzrost liczby japońskich alkoholików, którym udało się przezwyciężyć genetycznie uwarunkowaną niechęć do alkoholizmu wynikającą z dominujących skutków mutacji ALDH2*2. Ta tendencja pokazuje, że nawet wśród tych, którzy są najmniej podatni na alkoholizm, istnieje społeczna presja, by pić.

, że aktywator aktywności enzymatycznej ALDH2, Alda-1 (N-(1,3-benzodioksol-5-ilometylo)-2,6-dichlorobenzamid), zmniejsza uszkodzenie serca wywołane niedokrwieniem spowodowane zawałem mięśnia sercowego .

Interakcje

Wykazano, że ALDH2 oddziałuje z GroEL .

Zobacz też

• Dehydrogenaza aldehydu octowego
• Dehydrogenaza alkoholowa
• Reakcja wypłukiwania alkoholu
• Reakcje oddechowe wywołane alkoholem

Dalsza lektura

•   Yoshida A (1992). „Genetyka molekularna ludzkiej dehydrogenazy aldehydowej”. Farmakogenetyka . 2 (4): 139–47. doi : 10.1097/00008571-199208000-00001 . PMID 1306115 .
•   Chao YC, Liou SR, Tsai SF, Yin SJ (1993). „Dominacja zmutowanego allelu ALDH2 (2) w ekspresji aktywności ludzkiej dehydrogenazy aldehydowej żołądka-2”. proc. Natl. nauka Rada Republika Chiny B. 17 (3): 98–102. PMID 8290656 .
•    Crabb DW, Edenberg HJ, Bosron WF, Li TK (1989). „Genotypy niedoboru dehydrogenazy aldehydowej i wrażliwości na alkohol. Nieaktywny allel ALDH2 (2) jest dominujący” . J. Clin. Zainwestuj . 83 (1): 314-6. doi : 10.1172/JCI113875 . PMC 303676 . PMID 2562960 .
•   Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (1988). „Struktura genomowa ludzkiego mitochondrialnego genu dehydrogenazy aldehydowej”. Genomika . 2 (1): 57–65. doi : 10.1016/0888-7543(88)90109-7 . PMID 2838413 .
•    Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (1985). „Klonowanie cDNA dla ludzkich dehydrogenaz aldehydowych 1 i 2” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 82 (11): 3771–5. Bibcode : 1985PNAS...82.3771H . doi : 10.1073/pnas.82.11.3771 . PMC 397869 . PMID 2987944 .
•    Braun T, Grzeschik KH, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1986). „Gen strukturalny mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej mapuje się na ludzki chromosom 12”. Szum. Genet . 73 (4): 365–7. doi : 10.1007/BF00279102 . PMID 3017845 . S2CID 28795641 .
•    Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Izolacja i analiza sekwencji pełnej długości klonu cDNA kodującego ludzką mitochondrialną dehydrogenazę aldehydową” . Kwasy nukleinowe Res . 15 (7): 3179. doi : 10.1093/nar/15.7.3179 . PMC 340920 . PMID 3562250 .
•    Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Dowody na obecność peptydu sygnałowego na końcu aminowym ludzkiej mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej” . FEBS Lett . 215 (2): 233–6. doi : 10.1016/0014-5793(87)80152-7 . PMID 3582651 . S2CID 42627599 .
•   Agarwal DP, Goedde HW (1987). „Ludzkie izozymy dehydrogenazy aldehydowej i wrażliwość na alkohol”. Izozymy Curr. Szczyt. Biol. Med. Rez . 16 : 21–48. PMID 3610592 .
•    Hempel J, Höög JO, Jörnvall H (1987). „Mitochondrialna dehydrogenaza aldehydowa. Homologia domniemanej sekwencji kierującej do syntetazy fosforanu karbamylu I ujawniona przez korelację danych cDNA i białka”. FEBS Lett . 222 (1): 95–8. doi : 10.1016/0014-5793(87)80198-9 . PMID 3653404 . S2CID 33980993 .
•   Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). „Nieprawidłowość molekularna i klonowanie cDNA ludzkich dehydrogenaz aldehydowych”. Alkohol . 2 (1): 103–6. doi : 10.1016/0741-8329(85)90024-2 . PMID 4015823 .
•   Hempel J, Kaiser R, Jörnvall H (1985). „Mitochondrialna dehydrogenaza aldehydowa z ludzkiej wątroby. Struktura pierwotna, różnice w stosunku do enzymu cytozolowego i korelacje funkcjonalne” . Eur. J. Biochem . 153 (1): 13–28. doi : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x . PMID 4065146 .
•    Yoshida A, Huang IY, Ikawa M (1984). „Nieprawidłowość molekularna nieaktywnego wariantu dehydrogenazy aldehydowej powszechnie spotykanego u mieszkańców Wschodu” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 81 (1): 258–61. Bibcode : 1984PNAS...81..258Y . doi : 10.1073/pnas.81.1.258 . PMC 344651 . PMID 6582480 .
•    Xiao Q, Weiner H, Johnston T, Crabb DW (1995). „Allel dehydrogenazy aldehydowej ALDH2 * 2 wykazuje dominację nad ALDH2 * 1 w transdukowanych komórkach HeLa” . J. Clin. Zainwestuj . 96 (5): 2180-6. doi : 10.1172/JCI118272 . PMC 185867 . PMID 7593603 .
•   Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Novoradovsky A, Tsai SJ, Goldfarb L, Peterson R, Long JC, Goldman D (1995). „Polimorfizm mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej w populacjach azjatyckich i amerykańskich Indian: wykrywanie nowych alleli ALDH2”. Alkohol. Clin. Do potęgi. Rez . 19 (5): 1105–10. doi : 10.1111/j.1530-0277.1995.tb01587.x . PMID 8561277 .
•    Xiao Q, Weiner H, Crabb DW (1996). „Mutacja w mitochondrialnym genie dehydrogenazy aldehydowej (ALDH2) odpowiedzialna za zaczerwienienie wywołane alkoholem zwiększa obrót tetramerów enzymu w dominujący sposób” . J. Clin. Zainwestuj . 98 (9): 2027–32. doi : 10.1172/JCI119007 . PMC 507646 . PMID 8903321 .

Linki zewnętrzne

• Białko ALDH2, ludzkie w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Lokalizacja ludzkiego genomu ALDH2 i strona szczegółów genu ALDH2 w przeglądarce genomu UCSC .